劉昌孝

·專 論·

中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究發(fā)展的5年回顧

劉昌孝1, 2, 3

1. 天津藥物研究院，天津 300462 2. 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462 3. 釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

在近30年，通過(guò)較系統(tǒng)、全面、深入的研究，在發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，建立導(dǎo)向明確、路線清晰、方案合理的研究框架體系，為解讀作用機(jī)制，明晰組方的合理性、用藥的科學(xué)性，防病治病的科學(xué)內(nèi)涵，中藥及其復(fù)方研究獲得較大進(jìn)展。在從藥材到成藥、從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)、從產(chǎn)品到臨床，從工廠到市場(chǎng)的全過(guò)程的質(zhì)量控制體系的研究中，亟需建立新理論、新方法、新體系進(jìn)行廣泛的探索研究、應(yīng)用研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研究。弘揚(yáng)“傳承精華，守正創(chuàng)新”的科學(xué)精神，需要具有前沿性的領(lǐng)引力、創(chuàng)新性的想象力、跨界性的融合力、務(wù)實(shí)性的執(zhí)行力和人文性的涵養(yǎng)力的發(fā)展觀，才能提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的新概念、新理論。 2016年以來(lái)，中藥Q-Marker重點(diǎn)開(kāi)展“指紋成分-工藝過(guò)程可重現(xiàn)性”“生物學(xué)-有效性、安全性”“中藥功效-作用機(jī)制關(guān)聯(lián)性”“質(zhì)量物質(zhì)可測(cè)性”和“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性”五要素研究，使其貫穿中藥及其制劑開(kāi)發(fā)的全過(guò)程中，形成質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的“藥材-飲片-成藥”全過(guò)程質(zhì)量追溯系統(tǒng)。為確立“中藥Q-Marker”為抓手的策略，為建立全新的質(zhì)量管理體系提供科學(xué)依據(jù)。在總結(jié)近5年研究的基本思路和獲得的主要研究成果基礎(chǔ)上，還分析了國(guó)內(nèi)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊公開(kāi)發(fā)表該理論和應(yīng)用情況和學(xué)術(shù)影響。相信中藥Q-Marker研究，一定會(huì)對(duì)促進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化和國(guó)際學(xué)術(shù)交流產(chǎn)生積極影響。

中藥；質(zhì)量標(biāo)志物；生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制；發(fā)展戰(zhàn)略；發(fā)展策略

中醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)獨(dú)有的原創(chuàng)學(xué)科，是中華民族長(zhǎng)期與疾病斗爭(zhēng)的經(jīng)驗(yàn)與智慧的結(jié)晶。中醫(yī)學(xué)在防治各種疾病的實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并為戰(zhàn)勝疾病發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。中藥及中藥復(fù)方現(xiàn)代化研究30年歷程表明，通過(guò)較系統(tǒng)、全面、深入的研究，在發(fā)現(xiàn)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，建立導(dǎo)向明確、路線清晰、方案合理的研究框架體系，為解讀作用機(jī)制，明晰組方的合理性、用藥的科學(xué)性，防病治病的科學(xué)內(nèi)涵等方面獲得較大進(jìn)展。但是，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，建立從藥材到成藥，從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)，從產(chǎn)品到臨床，從工廠到市場(chǎng)的中藥產(chǎn)品全過(guò)程的質(zhì)量控制體系，亟需建立新理論、新方法、新體系進(jìn)行廣泛的探索研究、應(yīng)用研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研究。

在近3個(gè)“五年計(jì)劃”過(guò)程中，本團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一些中藥質(zhì)量與大品種質(zhì)量提升研究，在實(shí)踐基礎(chǔ)上，以“傳承精華，守正創(chuàng)新”的科學(xué)精神，本團(tuán)隊(duì)提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的新概念、新理論[1]。5年來(lái)，中藥Q-Marker研究及應(yīng)用不斷深入，通過(guò)Q-Marker的“指紋成分-工藝過(guò)程可重現(xiàn)性”“生物學(xué)-有效性、安全性”“中藥功效-作用機(jī)制關(guān)聯(lián)性”“質(zhì)量物質(zhì)可測(cè)性”和“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性”五要素，實(shí)踐證明以中藥Q-Marker為抓手，形成質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的“藥材-飲片-成藥”全過(guò)程質(zhì)量追溯系統(tǒng)，形成具有國(guó)家和國(guó)際影響的中藥新制劑，建立全新的質(zhì)量管理體系具有實(shí)踐應(yīng)用價(jià)值。

這些研究引起國(guó)內(nèi)外專家的重視，產(chǎn)生了一些理論和應(yīng)用成果。對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，形成以中藥Q-Marker為抓手的中藥全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量體系，其理論和應(yīng)用同樣引起了業(yè)界的重視，必將推動(dòng)中藥新藥和經(jīng)典名方的研發(fā)進(jìn)程。

1 中醫(yī)藥創(chuàng)新研究的戰(zhàn)略重要性的認(rèn)識(shí)

從戰(zhàn)略上，創(chuàng)新研究需要站在科學(xué)技術(shù)前沿的高地，推動(dòng)形成具有一定科學(xué)品質(zhì)的戰(zhàn)略思想和理論方法，才能著眼國(guó)家長(zhǎng)遠(yuǎn)利益，有效指導(dǎo)科學(xué)技術(shù)實(shí)踐。

新時(shí)代的“傳承精華，守正創(chuàng)新”戰(zhàn)略科學(xué)研究，需要認(rèn)識(shí)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的情懷，在此基礎(chǔ)上，“站得高、看得遠(yuǎn)、抓得準(zhǔn)”。需要形成具有前沿性的領(lǐng)引力、創(chuàng)新性的想象力、跨界性的融合力、務(wù)實(shí)性的執(zhí)行力和人文性的涵養(yǎng)力。

1.1 前沿性特征

科學(xué)進(jìn)步往往是分層次、分階段推進(jìn)的，如系統(tǒng)科學(xué)，先是有了一般系統(tǒng)論、信息論、控制論，后來(lái)又出現(xiàn)超循環(huán)論、協(xié)同論、突變論，之后迭代升級(jí)到復(fù)雜適應(yīng)性系統(tǒng)理論。當(dāng)前，人們都認(rèn)識(shí)到建設(shè)世界科技強(qiáng)國(guó)對(duì)建設(shè)社會(huì)主義現(xiàn)代化強(qiáng)國(guó)的戰(zhàn)略支撐，中國(guó)已經(jīng)把建設(shè)世界科技強(qiáng)國(guó)作為自己的奮斗目標(biāo)。在前沿領(lǐng)域，在更高層次、更大范圍發(fā)揮科技創(chuàng)新的引領(lǐng)作用。建設(shè)世界科技強(qiáng)國(guó)，需有標(biāo)志性科技成就。加強(qiáng)對(duì)關(guān)系根本和全局的中醫(yī)藥研究科學(xué)問(wèn)題的研究精心部署，特別需要在中藥現(xiàn)代研究中認(rèn)識(shí)“卡脖子”的問(wèn)題上下大功夫，集合精銳力量，盡早取得突破，利用新興前沿交叉領(lǐng)域的成就予以開(kāi)拓，形成創(chuàng)造優(yōu)勢(shì)。

為研判未來(lái)科技發(fā)展趨勢(shì)、前瞻謀劃和布局前沿科技領(lǐng)域與方向，中國(guó)科協(xié)組織征集“2019年重大前沿科學(xué)問(wèn)題和工程技術(shù)難題”。提出以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以中藥為工具，探討并調(diào)控生命現(xiàn)象的科學(xué)本質(zhì)和疾病的發(fā)生發(fā)展，深入闡明中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵，促進(jìn)現(xiàn)代創(chuàng)新藥物、生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，具有重要的科學(xué)價(jià)值和應(yīng)用前景。從唯物主義認(rèn)識(shí)，闡明其物質(zhì)基礎(chǔ)及其質(zhì)量是闡明中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵的基本條件。研究基原是用什么藥材的基礎(chǔ)，基于歷史文獻(xiàn)研究方藥來(lái)源和組成確定研究目標(biāo)，經(jīng)典炮制和劑量比例，再結(jié)合配伍理論用藥和制備好中藥，建立從原料到成品的全過(guò)程質(zhì)量控制（圖1），開(kāi)展Q-Marker研究是深入認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵，是不可缺失的基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容。

圖1 以中藥Q-Marker為核心的從原料到成品全過(guò)程質(zhì)量控制的建立

1.2 集成創(chuàng)新性特征

縱觀科學(xué)發(fā)展史，創(chuàng)新表現(xiàn)出來(lái)的都是一種在已有科學(xué)事實(shí)基礎(chǔ)上的一個(gè)質(zhì)的飛躍或集成能力，而不是對(duì)過(guò)去的簡(jiǎn)單梳理和歸納總結(jié)。對(duì)想象力有著無(wú)法撼動(dòng)的信仰，并敢于讓其在自己的腦海中馳騁，愛(ài)因斯坦曾說(shuō)過(guò)：“我思考的時(shí)候，或多或少總有一些圖像或是圖形主動(dòng)浮現(xiàn)在腦子里，可能是視覺(jué)化的，又或是更豐滿一些的形象”。他的“創(chuàng)造沖動(dòng)”實(shí)際上是一種創(chuàng)新精神。戰(zhàn)略創(chuàng)新思想必須都要落實(shí)到所研究對(duì)象的科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)關(guān)鍵上，并在此基礎(chǔ)上強(qiáng)化科學(xué)預(yù)判和技術(shù)預(yù)見(jiàn)，加強(qiáng)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)能力整合，打通科技和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展通道，不斷釋放創(chuàng)新潛能，加速聚集創(chuàng)新要素，提升國(guó)家或某個(gè)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新體系建設(shè)，才是有價(jià)值的研究，思考中醫(yī)藥問(wèn)題也是如此。

國(guó)內(nèi)科學(xué)家為中藥質(zhì)量進(jìn)行過(guò)大量研究，從成分分析到活性分析，從化學(xué)指紋到有效成分指紋，從單一測(cè)定到一測(cè)多評(píng)，確實(shí)為提高我國(guó)中藥質(zhì)量做出了重要貢獻(xiàn)。中藥Q-Marker反映了中藥質(zhì)量本質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵，既是中藥質(zhì)量的核心概念，又是中藥產(chǎn)業(yè)的核心概念，是中藥行業(yè)監(jiān)管的重要抓手和依據(jù)。Q-Marker的核心內(nèi)容基于特有性、可測(cè)性、有效性、傳遞性和中醫(yī)藥理論關(guān)聯(lián)性的“五要素”（圖2），既反映了與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)關(guān)系，又體現(xiàn)了中藥成分的專屬性、差異性特征，特別是基于方-證對(duì)應(yīng)的配伍環(huán)境，使質(zhì)量研究回歸到中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)針對(duì)疾病的中藥有效性表達(dá)方式及其物質(zhì)基礎(chǔ)的客觀實(shí)質(zhì)。

圖2 與中醫(yī)藥理論關(guān)聯(lián)的中藥Q-Marker“五要素”

1.3 跨界性整合特征

當(dāng)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的一個(gè)顯著趨勢(shì)是不同學(xué)科交叉、相互融合，向整體論、集大成發(fā)展。新時(shí)代的科學(xué)研究一定是在大格局、大視野下，跨學(xué)科滲透的發(fā)展。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，全球新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革正在以人工智能、量子信息、移動(dòng)通信、互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)等的應(yīng)用，以合成生物學(xué)、基因編輯、腦科學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等為代表的生命科學(xué)領(lǐng)域孕育新的變革，也必然影響到中醫(yī)藥的發(fā)展。面向21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的新變化，科學(xué)研究者要能在不同學(xué)科群之間推動(dòng)協(xié)同創(chuàng)新和集成創(chuàng)新，進(jìn)而探索出在不同學(xué)科領(lǐng)域都相互印證的規(guī)律性認(rèn)識(shí)。

回顧已開(kāi)展的中藥Q-Marker研究與集成多學(xué)科、多技術(shù)、多方法的交叉、融合和整合的研究分不開(kāi)[2-20]。在中醫(yī)藥學(xué)研究方面，包括藥材學(xué)、飲片炮制、藥性理論、藥性物質(zhì)基礎(chǔ)、遣藥組方、配伍理論，充分認(rèn)識(shí)多種因素對(duì)確定Q-Marker的影響；在生物學(xué)方面，包括藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、作用靶點(diǎn)、通路預(yù)測(cè)等。在質(zhì)量分析技術(shù)方面，用到智能技術(shù)（如電子舌、電子鼻等仿生技術(shù)）、分離檢測(cè)技術(shù)（如HPLC、GC、MS及其聯(lián)用技術(shù)），在數(shù)據(jù)處理和風(fēng)險(xiǎn)分析方面利用相關(guān)數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計(jì)分析和工具。

中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性、生物效應(yīng)的多樣性構(gòu)成中藥質(zhì)量的多重特點(diǎn)。為了客觀全面和針對(duì)性地評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量，如提出基于成分“可測(cè)性”的“點(diǎn)-線-面-體”結(jié)合的質(zhì)量評(píng)價(jià)思路，反映多元質(zhì)量屬性的全貌。按照中藥成分及其有效性表達(dá)特點(diǎn)，可將成分分成“指標(biāo)成分”“指示性成分”“類成分”和“全息成分”。以此思路，建立“點(diǎn)-線-面-體”的質(zhì)控模式。進(jìn)一步結(jié)合生物測(cè)定法，建立多維、多元質(zhì)量評(píng)價(jià)體系和評(píng)價(jià)方法。

1.4 務(wù)實(shí)性特征

任何科學(xué)研究的成功都與其務(wù)實(shí)性的實(shí)用力相關(guān)，在其探索和思考中，為提升我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)能力和建設(shè)世界科技強(qiáng)國(guó)貢獻(xiàn)力量。同時(shí)也希望解決一些亟待解決的突出科學(xué)和技術(shù)問(wèn)題。我國(guó)科學(xué)研究短板依然突出在轉(zhuǎn)化率低。對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，成果缺乏系統(tǒng)性差，開(kāi)發(fā)和工藝平臺(tái)等瓶頸問(wèn)題突出?；赒-Marker的辨識(shí)以及過(guò)程控制技術(shù)的研究，著眼于實(shí)現(xiàn)內(nèi)在質(zhì)量一致性、質(zhì)量可追溯性和可溯源性，以“物質(zhì)-功能-質(zhì)量”為核心貫穿中藥形成及生產(chǎn)全過(guò)程，項(xiàng)目組完成了全生命周期的質(zhì)量控制體系的建設(shè)工作，從藥材到成品分別搭建了藥材質(zhì)量控制體系（material quality control system，MQCS）、飲片質(zhì)量控制體系（decoction-pieses control system，DCS）、提取質(zhì)量控制體系（extract control system，ECS）、制劑生產(chǎn)質(zhì)量控制體系（manufacturing control system，MCS）、倉(cāng)儲(chǔ)物流質(zhì)量控制體系（storage control system，SCS）、藥物警戒控制體系（pharmacovigilance control system，PCS），實(shí)現(xiàn)了從田間到病房全過(guò)程質(zhì)量管理（圖3）。

圖3 基于全生命周期的質(zhì)量控制體系示意圖

1.5 人文性特性

中醫(yī)藥有著悠久的歷史，發(fā)源于黃河流域，很早就建立了學(xué)術(shù)體系。在漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程中，歷代都有不同的創(chuàng)造，涌現(xiàn)了許多名醫(yī)，出現(xiàn)了許多重要學(xué)派和名著。中醫(yī)藥的社會(huì)屬性無(wú)不受到社會(huì)人文環(huán)境的深刻影響。其醫(yī)學(xué)除追求自然的真知和理性之外，還追求醫(yī)學(xué)與自然地域等人文的色彩。因此，中醫(yī)藥學(xué)根植于優(yōu)秀中華文化的沃土上，其人文屬性更為厚重而博大。

對(duì)于中藥發(fā)展戰(zhàn)略和策略而言，需要研究者對(duì)中醫(yī)藥寶庫(kù)有珍愛(ài)的人文之心，深情地思考“傳承精華，守正創(chuàng)新”中醫(yī)藥的哲學(xué)人文問(wèn)題。將中醫(yī)藥科學(xué)思維與整體觀哲學(xué)思維的結(jié)合為特征。這些正是新時(shí)代科學(xué)家人文思維的重要體現(xiàn)。面對(duì)百年未有之大變局和科技競(jìng)爭(zhēng)賽道轉(zhuǎn)換，要加大應(yīng)用基礎(chǔ)研究力度，以推動(dòng)重大科技項(xiàng)目為抓手，打通“最后一公里”，拆除阻礙產(chǎn)業(yè)化的“籬笆墻”，疏通應(yīng)用基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化連接的快車道，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新鏈和產(chǎn)業(yè)鏈精準(zhǔn)對(duì)接，加快科研成果從樣品到產(chǎn)品再到商品的轉(zhuǎn)化，把科技成果充分應(yīng)用到現(xiàn)代化事業(yè)中去。這些因素也是研究發(fā)掘確有療效的中藥值得深思的問(wèn)題。

2 中藥Q-Marker研究的主要成果

中藥質(zhì)量一直是中藥臨床需求和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要問(wèn)題。由于缺少系統(tǒng)的理論指導(dǎo)，長(zhǎng)期以來(lái)，聚焦到中藥質(zhì)量本質(zhì)和內(nèi)涵的研究，還處于碎片化狀態(tài)，是制約中藥質(zhì)量研究的關(guān)鍵瓶頸問(wèn)題。通過(guò)中藥Q-Marker新概念和核心理論研究，建立了中藥質(zhì)量控制系列共性關(guān)鍵技術(shù)，構(gòu)建中藥質(zhì)量研究新模式。通過(guò)代表性中藥材、中成藥示范性研究，對(duì)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面的提升?；谥兴嶲-Marker的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)，用于中藥全生產(chǎn)程質(zhì)量控制，為建立中藥全程質(zhì)量控制體系，取得良好的進(jìn)展，其主要研究成果體現(xiàn)在以下方面[1-30]。

2.1 理論創(chuàng)新：提出并建立中藥Q-Marker創(chuàng)新理論，提升我國(guó)中藥質(zhì)量研究水平

本團(tuán)隊(duì)提出并建立的中藥Q-Marker創(chuàng)新理論主要包括中藥Q-Marker新概念、中藥Q-Marker科學(xué)內(nèi)涵的“五要素”、中藥Q-Marker確定的“五原則”和研究發(fā)現(xiàn)的“三維路徑”、中藥Q-Marker發(fā)現(xiàn)的技術(shù)方法以及基于中藥Q-Marker的全程質(zhì)量控制體系。該理論的提出實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量研究的實(shí)質(zhì)性突破，其研究列為國(guó)家自認(rèn)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，出版了《中藥質(zhì)量標(biāo)志物理論與實(shí)踐》專著，還在國(guó)際SCI學(xué)術(shù)期刊和國(guó)內(nèi)科技期刊出版了?？?。所建立的原則、方法和研究模式被全國(guó)相關(guān)研究所參照，發(fā)揮了引領(lǐng)中藥質(zhì)量研究的作用。

2.2 傳承精華，守正創(chuàng)新：中醫(yī)藥理論和組方原則，建立Q-Marker的五要素的根本

中醫(yī)藥歷代發(fā)展傳承，為后人積淀了許多具有臨床療效確切的方藥，形成具有明顯的特色與優(yōu)勢(shì)的醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，特別是經(jīng)典名方具有用藥精準(zhǔn)、組方嚴(yán)謹(jǐn)、配伍巧妙以及功效卓著等特點(diǎn)。但主要藥效物質(zhì)難以闡明、作用機(jī)制缺乏現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)。如何闡明經(jīng)典名方的科學(xué)內(nèi)涵是當(dāng)前亟需解決的重大科學(xué)問(wèn)題。經(jīng)典名方科學(xué)內(nèi)涵研究尚處于前范式探索研究階段，尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)。簡(jiǎn)單套用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等還原論研究手段易以偏概全，嚴(yán)重限制并影響了方法學(xué)體系正確的研究方向。

2.3 方法集成創(chuàng)新：建立系列中藥質(zhì)量研究創(chuàng)新技術(shù)方法，突破質(zhì)量研究及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸

在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與有效性關(guān)聯(lián)方面，建立基于“性-效-物”三元論的中藥Q-Marker發(fā)現(xiàn)技術(shù)，突破“物質(zhì)-藥效”二元論的局限，充分體現(xiàn)中藥質(zhì)量屬性科學(xué)內(nèi)涵的完整性，并建立了相應(yīng)的發(fā)現(xiàn)技術(shù)和表征方法。

在質(zhì)量檢測(cè)和質(zhì)量控制方法方面，基于有效性控制的需要，并面向生產(chǎn)實(shí)際，通過(guò)“化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)-有效性-近紅外轉(zhuǎn)換-過(guò)程分析技術(shù)”（chemical material basis-effectiveness-near infrared conversion- process analysis technology）的逐級(jí)關(guān)聯(lián)和轉(zhuǎn)換，并結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)方法，通過(guò)建立的量化的數(shù)理模型和質(zhì)量評(píng)價(jià)指數(shù)，評(píng)價(jià)質(zhì)量的一致性。實(shí)現(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的高效、在線和量化。

在質(zhì)量評(píng)價(jià)方法方面，基于對(duì)中藥復(fù)雜體系多重藥效客觀現(xiàn)實(shí)的認(rèn)識(shí)，在控制方面，建立“點(diǎn)-線-面-體”多元質(zhì)量控制體系；進(jìn)一步結(jié)合生物效價(jià)評(píng)價(jià)方法，從有效性、安全性等方面，建立多維、多元質(zhì)量控制體系，全面評(píng)價(jià)和控制中藥整體質(zhì)量。

2.4 示范性研究成果指導(dǎo)全過(guò)程質(zhì)量控制：應(yīng)用中藥Q-Marker理論開(kāi)展從藥材到飲片，從飲片到成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的示范性研究

通過(guò)實(shí)例開(kāi)展示范性研究，形成成果指導(dǎo)全過(guò)程質(zhì)量控制。應(yīng)用中藥Q-Marker理論，對(duì)多個(gè)中藥飲片和中成藥進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的示范性研究，如對(duì)延胡索等14味中藥飲片和注射用益氣復(fù)脈等5個(gè)中成藥大品種進(jìn)行了示范性研究，對(duì)以上中藥大品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面提升。

以“中藥Q-Marker”為抓手，建立中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量控制體系。為大品種質(zhì)量提升，運(yùn)用建立基于中藥Q-Marker的全程質(zhì)量控制體系，在原料藥材-生產(chǎn)制造過(guò)程-倉(cāng)儲(chǔ)運(yùn)輸-藥物警戒的全生命周期，建立質(zhì)量控制體系，極大提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

3 中藥Q-Marker的學(xué)術(shù)影響

自2016年正式提出中藥Q-Marker新概念以來(lái)，引起國(guó)內(nèi)外廣泛重視。從戰(zhàn)略需求得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)重視，2017年初召開(kāi)中藥質(zhì)量研究發(fā)展戰(zhàn)略會(huì)議，得到多領(lǐng)域?qū)＜夜沧R(shí)；2018年，又被國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)批準(zhǔn)將“中藥Q-Marker”列為國(guó)家基金委的重點(diǎn)項(xiàng)目。5年來(lái)，在全國(guó)多省市召開(kāi)專門的國(guó)內(nèi)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，交流該領(lǐng)域的研究成果。全國(guó)28家中醫(yī)藥大學(xué)立項(xiàng)開(kāi)展課題研究和學(xué)位論文研究，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表中英文學(xué)術(shù)論文近400篇，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)圖4～6。

在其核心理論以及中藥Q-Marker“五原則”研究基礎(chǔ)上，本團(tuán)隊(duì)組織出版了《中藥質(zhì)量標(biāo)志物的理論與實(shí)踐》理論專著，聯(lián)合國(guó)際國(guó)內(nèi)專家組織了研究論文經(jīng)過(guò)篩選和審評(píng)形成2期質(zhì)量標(biāo)志物?？趪?guó)際學(xué)術(shù)期刊出版[21-47]。還在《中草藥》組織1期?？岸嗥趯?，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》組織專欄文章。其中，5篇獲得中國(guó)科協(xié)百篇優(yōu)秀論文，6篇獲得F5000優(yōu)秀論文。為全國(guó)中藥Q-Marker研究提供參照和示范引領(lǐng)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥質(zhì)量是中藥有效性、安全性的關(guān)鍵因素，是中醫(yī)臨床用藥的安全保障。針對(duì)中藥及其復(fù)方開(kāi)展穩(wěn)定可控的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，不僅有助于反映中藥材的品質(zhì)，也有助于中醫(yī)藥在國(guó)際上的推廣和應(yīng)用。由于分析技術(shù)的迅速發(fā)展以及各學(xué)科的交叉加速融合，中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)研究方面有了全方位的進(jìn)步，從單個(gè)指標(biāo)成分的測(cè)定到基于指紋圖譜的多指標(biāo)成分測(cè)定，從基于對(duì)照品的含量測(cè)定到一測(cè)多評(píng)等方法，積極有效地提升了整體中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)水平，有效促進(jìn)了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

中藥Q-Marker為提升中藥及其產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、健全國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系、促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)生積極意義。近幾年來(lái)，以研究Q-Marker為核心目標(biāo)，中藥及其復(fù)方在基礎(chǔ)研究、藥理學(xué)研究等方面實(shí)現(xiàn)了蓬勃發(fā)展，極大地推進(jìn)了中醫(yī)藥的國(guó)際化和標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程。

圖示為排名前20的關(guān)鍵詞

圖示為排名前20的中文期刊

圖示為排名前20的英文期刊

弘揚(yáng)“傳承精華，守正創(chuàng)新”的科學(xué)精神，需要具有前沿性的領(lǐng)引力、創(chuàng)新性的想象力、跨界性的融合力、務(wù)實(shí)性的執(zhí)行力和人文性的涵養(yǎng)力的發(fā)展觀，才能提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的新概念、新理論。

2016年以來(lái)，中藥Q-Marker重點(diǎn)開(kāi)展“指紋成分-工藝過(guò)程可重現(xiàn)性”“生物學(xué)-有效性、安全性”“中藥功效-作用機(jī)制關(guān)聯(lián)性”“質(zhì)量物質(zhì)可測(cè)性”和“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性”五要素研究，使其貫穿中藥及其制劑開(kāi)發(fā)的全過(guò)程中，形成質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的“藥材-飲片-成藥”全過(guò)程質(zhì)量追溯系統(tǒng)。為確立“中藥Q-Marker”為抓手的策略，為建立全新的質(zhì)量管理體系提供科學(xué)依據(jù)。

在總結(jié)近5年研究的基本思路和獲得的主要研究成果基礎(chǔ)上，還分析了國(guó)內(nèi)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊公開(kāi)發(fā)表該理論和應(yīng)用情況和學(xué)術(shù)影響。相信中藥Q-Marker研究，一定會(huì)對(duì)促進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)化和國(guó)際學(xué)術(shù)交流產(chǎn)生積極影響。

[1] 劉昌孝, 陳士林, 肖小河, 等. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker): 中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念[J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1443-1457.

[2] 劉昌孝. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker): 提高中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制理論和促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)科學(xué)發(fā)展[J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4517-4518.

[3] 陳士林, 劉昌孝, 張鐵軍, 等. 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物和傳統(tǒng)用法的中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑傳承發(fā)展研究思路與建議[J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4519-4528.

[4] 陳瑾, 郝二偉, 馮旭, 等. 蒲黃化學(xué)成分、藥理作用及質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker) 的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4729-4740.

[5] 張慧娟, 龔蘇曉, 許浚, 等. 澤瀉藥材的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4741-4751.

[6] 姚兆敏, 陳衛(wèi)東, 仰忠華, 等. 白術(shù)研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker) 的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2019, 50(19): 4796-4807.

[7] 劉昌孝. 發(fā)展中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)理論方法和策略, 研究提升中藥科學(xué)技術(shù)水平[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 54(2): 185-186.

[8] 張鐵軍, 白鋼, 劉昌孝. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物的概念、核心理論與研究方法[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 54(2):187-196.

[9] 劉睿, 高丹丹, 崔濤, 等. 郁金及其近緣藥材的研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker) 的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2019, 50(2):273-280.

[10] 侯小濤, 郝二偉, 杜正彩, 等. 基于反向功效差異性特點(diǎn)的中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究思路——以三七為例[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 54(2): 211-221.

[11] 白鋼, 侯媛媛, 丁國(guó)鈺, 等. 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物構(gòu)建中藥材品質(zhì)的近紅外智能評(píng)價(jià)體系[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 54(2): 197-203.

[12] 許海玉, 侯文彬, 李珂, 等. 基于整合藥理學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2019, 25(6): 1-8.

[13] 張鐵軍, 白鋼, 陳常青, 等. 基于“五原則”的復(fù)方中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker) 研究路徑[J]. 中草藥, 2018, 49(1): 1-13.

[14] 許姍姍, 許浚, 張笑敏, 等. 常用中藥陳皮、枳實(shí)和枳殼的研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2018, 49(1): 35-44.

[15] 劉昌孝. 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物的中藥質(zhì)量追溯系統(tǒng)建設(shè)[J]. 中草藥, 2017, 48(18): 3669-3676.

[16] 張鐵軍, 王杰, 陳常青, 等. 基于中藥屬性和作用特點(diǎn)的中藥質(zhì)量標(biāo)志物研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)路徑[J]. 中草藥, 2017, 48(6): 1051-1060.

[17] 姜程曦, 張鐵軍, 陳常青, 等. 黃精的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析[J]. 中草藥, 2017, 48(1): 1-16.

[18] 劉昌孝. 從中藥資源-質(zhì)量-質(zhì)量標(biāo)志物認(rèn)識(shí)中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展[J]. 中草藥, 2016, 47(18): 3149-3154.

[19] 張鐵軍, 許浚, 申秀萍, 等. 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker) 的元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元關(guān)系和作用機(jī)制研究[J]. 中草藥, 2016, 47(13): 2199-2211.

[20] 張鐵軍, 許浚, 韓彥琪, 等. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker) 研究: 延胡索質(zhì)量評(píng)價(jià)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1458-1467.

[21] Wu X, Zhang H, Fan S,. Quality markers based on biological activity: A new strategy for the quality control of traditional Chinese medicine [J]., 2018, 44: 103-108.

[22] Ren J L, Zhang A H, Kong L,. Analytical strategies for the discovery and validation of quality-markers of traditional Chinese medicine [J]., 2020, 67: 153165.

[23] Yang W, Zhang Y, Wu W,. Approaches to establish Q-markers for the quality standards of traditional Chinese medicine[J]., 2017; 7(4):439-446.

[24] Chen Z, Sun D, Bi X,.Selection and evaluation of quality markers from Yinlan capsule and its LXRα- mediated therapy for hyperlipidemia [J]., 2019, 59: 152896.

[25] Bai G, Zhang T, Hou Y,.From quality markers to data mining and intelligence assessment: A smart quality-evaluation strategy for traditional Chinese medicine based on quality markers [J]., 2018, 44: 109-116.

[26] Li K, Li J, Su J,.Identification of quality markers of Yuanhu Zhitong tablets based on integrative pharmacology and data mining [J]., 2018, 44: 212-219.

[27] Wang X J, Zhang A H, Kong L,.Rapid discovery of quality-markers from Kaixin San using chinmedomics analysis approach [J]., 2019, 54: 371-381.

[28] Zhou T, Xu X, Du M,.A preclinical overview of metformin for the treatment of type 2 diabetes [J]., 2018, doi: 10.1016/j.biopha.2018.07.085.

[29] Guo R, Zhang X, Su J,.Identifying potential quality markers of Xin-Su-Ning capsules acting on arrhythmia by integrating UHPLC-LTQ-Orbitrap, ADME prediction and network target analysis [J]., 2018, 44: 117-128.

[30] Duan S, Niu L, Yin T,.A novel strategy for screening bioavailable quality markers of traditional Chinese medicine by integrating intestinal absorption and network pharmacology: Application to Wu Ji Bai Feng Pill [J]., 2020, 76: 153226.

[31] Jiang Z, Yang J, Wang Y. Discrimination and identification of Q-markers based on 'Spider-web' mode for quality control of traditional Chinese medicine [J]., 2018, 44: 98-102.

[32] Xiong H, Zhang A H, Zhao Q Q,. Discovery of quality-marker ingredients ofdriven by high-throughput chinmedomics approach [J]., 2020, 74: 152928.

[33] Guo L, Gong M, Wu S,. Identification and quantification of the quality markers and anti-migraine active components inandherbal pair based on chemometric analysis between chemical constituents and pharmacological effects [J]., 2020, 246: 112228.

[34] Zhang Y T, Xiao M F, Deng K W,.Novel mathematic models for quantitative transitivity of quality-markers in extraction process of the Buyanghuanwu decoction [J]., 2018, 45: 68-75.

[35] Dai Y, Li Q, Tong J,. Quality marker identification based on standard decoction of differently processed materials of[J]., 2019, 237: 47-54.

[36] Zhang A H, Yu J B, Sun H,. Identifying quality-markers from Shengmai San protects against transgenic mouse model of Alzheimer’s disease using chinmedomics approach [J]., 2018, 45: 84-92.

[37] Tang Z S, Liu Y R, Lv Y,. Quality markers of animal medicinal materials: Correlative analysis of musk reveals distinct metabolic changes induced by multiple factors [J]., 2018, 44: 258-269.

[38] Zhang T, Bai G, Han Y,. The method of quality marker research and quality evaluation of traditional Chinese medicine based on drug properties and effect characteristics [J]., 2018, 44: 204-211.

[39] Sun H, Zhang A H, Yang L,. High-throughput chinmedomics strategy for discovering the quality-markers and potential targets for Yinchenhao decoction [J]., 2019, 54: 328-338.

[40] Wang T, Lin S, Li H,.A stepwise integrated multi-system to screen quality markers of Chinese classic prescription Qingzao Jiufei decoction on the treatment of acute lung injury by combining ‘network pharmacology-metabolomics-PK/PD modeling’ [J]., 2020, 78: 153313.

[41] Li C, Tu C, Che Y,. Bioassay based screening for the antiplatelet aggregation quality markers ofwith UPLC and chemometrics [J]., 2019, 166: 264-272.

[42] Xiong X, He Y N, Feng B,. Screening for the anti-inflammation quality markers of Xiaojin Pills based on HPLC-MS/MS method, COX-2 inhibition test and protein interaction network [J]., 2018, 8(1): 7454.

[43] Zhuo L, Peng J, Zhao Y,. Screening bioactive quality control markers of QiShenYiQi dripping pills based on the relationship between the ultra-high performance liquid chromatography fingerprint and vascular protective activity [J]., 2017, 40(20): 4076-4084.

[44] Wang X, Chen X, Li J,. Thrombin-based discovery strategy of bioactive-chemical quality marker combination for pollen ofby metabolomics coupled with chemometrics [J]., 2020, 75: 153246.

[45] Liu W L, Zhang X L, Fan S Q,. A novel concept of Q-markers: Molecular connectivity index [J]., 2018, 45: 36-40.

[46] Chen L, Huang X, Wang H,. Integrated metabolomics and network pharmacology strategy for ascertaining the quality marker of flavonoids for Sophora flavescens [J]., 2020, 186: 113297.

[47] Zhao Q, Gao X, Yan G,. Chinmedomics facilitated quality-marker discovery of Sijunzi decoction to treat spleen qi deficiency syndrome [J]., 2020, 14(3): 335-356.

Five-year review on development of quality markers of traditional Chinese medicine

LIU Chang-xiao

Tianjin Key Laboratory of Chinese Medicine Quality Markers, State Key Laboratory of Drug Release Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Pharmaceutical Research Institute, Tianjin 300462, China

s: In the past 30 years, through systematic, comprehensive and in-depth research, a research framework system with clear orientation, clear route and reasonable scheme has been established based on the discovery and its active material basis. In order to interpret the mechanism of action, clarify the rationality of prescription, the scientific nature of medication, and the scientific connotation of disease prevention and treatment, the great progress has been made in the research of traditional Chinese medicines (TCMs) and compound TCM formulas. In the research of quality control system in the whole process from medicinal materials to Chinese patent medicines (CPMs), from research to industry, from product to clinic, from factory to market, it is urgent for us to establish new theories, new methods and new systems for extensive exploration, application and industrial transformation. To carry forward the scientific spirit of “inheriting the essence, keeping the integrity and innovating", we need the development concept of leading gravity, innovative imagination, cross-border integration, practical execution and humanistic conservation to put forward the new concept and theory of quality-marker. Since 2016, we have focused on the study of five elements of quality markers such as “fingerprint composition-reproducibility of technological process”, “biology-effectiveness and safety”, “correlation between efficacy and action mechanism of TCM”, “testability of quality substances” and “stability of quality standards”, so that it runs through the whole process of development of TCMs and its preparations, forming a traceability system for whole process of “medicinal material-decoction piece-CPM” with quality and risk control. It provides a scientific basis for establishing the strategy of “TCM quality markers” and establishing a brand-new quality management system. On the basis of summarizing the basic ideas of our researches and the main research results obtained, this paper also analyzes the theory published in domestic and international academic journals and its application and academic influence. We believe that the research on TCM quality markers will have positive effect on promoting the development of TCM standardization and international academic exchange.

traditional Chinese medicine; quality markers; production process quality control; development strategy; development tactics

R282；R284

A

0253 - 2670(2021)09 - 2511 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.001

2021-04-05

劉昌孝，中國(guó)工程院院士，天津藥物研究院終身首席科學(xué)家，天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，從事藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物評(píng)價(jià)、中藥質(zhì)量控制和生物醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略研究。E-mail: liuchangxiao@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]