陳麗華，肖發(fā)林，黃詩雨，朱衛(wèi)豐，管詠梅，應(yīng)鵬云，呂志豪

中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)研究思路及創(chuàng)新發(fā)展趨勢

陳麗華，肖發(fā)林，黃詩雨，朱衛(wèi)豐，管詠梅*，應(yīng)鵬云，呂志豪

江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004

建立科學(xué)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系是保障中藥國際化、產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵，通過中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制關(guān)聯(lián)鏈辨識(shí)質(zhì)量標(biāo)志成分，將化學(xué)物質(zhì)與臨床療效關(guān)聯(lián)，以此評(píng)價(jià)中藥有效性、安全性，實(shí)現(xiàn)中藥整體質(zhì)量評(píng)價(jià)。從中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系發(fā)展歷程出發(fā)，對(duì)圍繞中藥性狀的傳統(tǒng)質(zhì)量評(píng)價(jià)模式及活性成分的現(xiàn)代質(zhì)量評(píng)價(jià)模式進(jìn)行分析，基于質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）與多學(xué)科內(nèi)容有機(jī)結(jié)合，探討Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)模式的建立，提出創(chuàng)新方法導(dǎo)入中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的發(fā)展趨勢。

質(zhì)量評(píng)價(jià)；中藥；質(zhì)量標(biāo)志物；研究思路；創(chuàng)新發(fā)展

中藥（包括中藥材、中藥飲片、中藥復(fù)方制劑）作為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量是保證臨床有效性、安全性的基礎(chǔ)，中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量評(píng)價(jià)體系不健全是制約其現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[1]。我國先輩依據(jù)用藥經(jīng)驗(yàn)和臨床知識(shí)儲(chǔ)備開辟出一條極具中醫(yī)藥特色的基于中藥性狀的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)道路，但由于中國古代科學(xué)的局限性，存在主觀性強(qiáng)、科學(xué)性不足等問題?！吨袊幍洹穼⑴R床療效與中藥效應(yīng)成分關(guān)聯(lián)，建立化學(xué)成分物質(zhì)中藥標(biāo)準(zhǔn)，以此來控制中藥質(zhì)量。

建立現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要在中醫(yī)藥理論思想的指導(dǎo)下，充分利用中醫(yī)藥整體觀思想的優(yōu)勢，重視中藥藥性、復(fù)方配伍對(duì)臨床療效的復(fù)雜作用，應(yīng)用多學(xué)科、多技術(shù)進(jìn)行總體設(shè)計(jì)，不斷革新中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，形成以中藥有效性為主體，活性物質(zhì)為基礎(chǔ)，多學(xué)科知識(shí)交互，多技術(shù)與方法共支撐的質(zhì)量評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)。

1 中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系發(fā)展歷程

1.1 傳統(tǒng)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的發(fā)展

中藥真?zhèn)渭捌淦焚|(zhì)優(yōu)劣直接影響臨床用藥的有效性、安全性，中醫(yī)藥古籍中，常見以中藥“形”“色”“氣”“味”等性狀表征判斷中藥真?zhèn)我约捌焚|(zhì)優(yōu)劣的描述，我國古代醫(yī)藥學(xué)家依據(jù)長期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及知識(shí)儲(chǔ)備，建立了一套基于中藥性狀表征與其內(nèi)在品質(zhì)聯(lián)系規(guī)律的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。發(fā)展至現(xiàn)代，顯微鏡等精密儀器的出現(xiàn)使得中藥性狀鑒定進(jìn)入細(xì)胞、分子水平，一定程度上改善了鑒定者對(duì)性狀表征的主觀因素影響，賦予其準(zhǔn)確、科學(xué)內(nèi)涵。著名中藥學(xué)家謝宗萬教授吸收幾千年來先輩的理論精粹和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)傳統(tǒng)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系進(jìn)行理論梳理并作出高度肯定，概括出“辨狀論質(zhì)”思想，但“狀”與“質(zhì)”的對(duì)應(yīng)關(guān)系與相關(guān)性分析尚缺乏系統(tǒng)性研究[2-3]。傳統(tǒng)“辨狀論質(zhì)”質(zhì)量評(píng)價(jià)體系具有表現(xiàn)直觀、操作簡便等特點(diǎn)，在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中占有重要地位，但存在鑒定者主觀影響強(qiáng)、性狀屬性客觀化表達(dá)和質(zhì)量屬性量化困難等局限性，借助電子鼻、電子舌、物性測定儀等現(xiàn)代電子感官儀器已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)部分性狀表征的客觀數(shù)據(jù)化表達(dá)[4-6]。“辨狀論質(zhì)”核心理念強(qiáng)調(diào)基于經(jīng)驗(yàn)，探尋中藥性狀與其整體質(zhì)量之間的聯(lián)系，目前還不能科學(xué)闡釋其中的內(nèi)在聯(lián)系，是一種模糊評(píng)價(jià)方式，忽視了中藥處方配伍、物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制研究的重要性。

1.2 現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的發(fā)展

中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究是開展質(zhì)量評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制的關(guān)鍵。在中藥活性成分研究的基礎(chǔ)上辨識(shí)質(zhì)量關(guān)鍵物質(zhì)，通過設(shè)置指標(biāo)限量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量合格與否，以此進(jìn)行質(zhì)量控制，即“找成分，測含量”模式，是現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制的主要研究思路和方式。指紋圖譜是進(jìn)行中藥質(zhì)量研究最為常用的分析方法之一，具有信息量大、特征性強(qiáng)、整體性和模糊性等特點(diǎn)，可宏觀反映中藥化學(xué)信息的整體狀況，實(shí)現(xiàn)中藥內(nèi)在質(zhì)量的有效表征[7-8]。中藥有效性是中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的核心，單純用化學(xué)分析的方法孤立檢測指標(biāo)成分的含量，不能反映中藥整體藥效，開展中藥譜效關(guān)系的研究，將指紋圖譜與中藥藥效有機(jī)結(jié)合，通過建立“譜-效”數(shù)學(xué)模型闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，更全面地反映了中藥質(zhì)量[9-11]。由于中藥天然的質(zhì)量波動(dòng)性以及化學(xué)組成固有的復(fù)雜性，僅依靠化學(xué)評(píng)價(jià)方法不足以滿足現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的要求，生物評(píng)價(jià)是在特定的實(shí)驗(yàn)條件下，定性或定量評(píng)價(jià)供試藥物作用于生物體系（整體動(dòng)物、離體組織、器官、微生物和細(xì)胞以及相關(guān)生物因子等）所表達(dá)出的特定生物效應(yīng)，具有總體評(píng)價(jià)和表征中藥有效性、安全性的作用，可提高中藥質(zhì)量評(píng)控的針對(duì)性、專屬性，一定程度上豐富了現(xiàn)代中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系指導(dǎo)臨床用藥的科學(xué)內(nèi)涵[12-15]。劉昌孝院士[16]綜合考慮中藥傳統(tǒng)理論、遣藥組方、劑型制備等復(fù)雜性，依據(jù)中藥化學(xué)成分復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和中藥生源途徑等方面，于2016年提出中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）概念，數(shù)年來，基于Q-Marker的質(zhì)量評(píng)控工作已經(jīng)成為了中藥質(zhì)量研究的熱點(diǎn)之一[17]。

2 基于Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)研究思路

Q-Marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，是反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)[16]，依據(jù)質(zhì)量關(guān)鍵物質(zhì)在中藥材、飲片、復(fù)方及其制劑中的“存在性”“特有性”“可測性”及中醫(yī)藥理論“物質(zhì)功效關(guān)聯(lián)性”和在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的“物質(zhì)溯源性和傳遞性”5大元素。提出復(fù)方Q-Marker“有效性”“特有性”“可測性”“溯源和傳遞”以及“配伍環(huán)境”5原則。Q-Marker本質(zhì)是與中藥功效屬性密切相關(guān)的、某中藥特有并具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的、可以進(jìn)行定性定量的化學(xué)成分，其理念是以中醫(yī)藥理論為核心，以多學(xué)科知識(shí)網(wǎng)絡(luò)為支撐，針對(duì)中藥生物屬性、中藥復(fù)方配伍以及中藥產(chǎn)品生產(chǎn)制備過程等多層面，構(gòu)建中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制關(guān)聯(lián)鏈，用以闡釋中藥質(zhì)量關(guān)鍵屬性的本質(zhì)內(nèi)涵和中藥質(zhì)量共性問題的思維方式，著眼于中藥材至中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程特定核心質(zhì)量物質(zhì)的溯源和傳遞，對(duì)全過程質(zhì)量的動(dòng)態(tài)進(jìn)行分析控制，保證中藥有效性[16-17]。目前，以Q-Marker現(xiàn)階段研究實(shí)質(zhì)是對(duì)能反映中藥及其產(chǎn)品有效性、特有性及安全性相關(guān)聯(lián)的中藥化學(xué)物質(zhì)的研究，需要攻克的難點(diǎn)在于Q-Marker的辨識(shí)及“性-效-物”關(guān)系鏈的探索[18-19]。進(jìn)行Q-Marker研究，可以通過中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制關(guān)聯(lián)鏈辨識(shí)質(zhì)量標(biāo)志成分，建立基于Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)模式，為現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供參考。

2.1 中藥藥性理論Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥藥性理論是中醫(yī)藥理論體系下的認(rèn)識(shí)論和方法論，是根據(jù)機(jī)體用藥后的客觀事實(shí)，用中醫(yī)藥理論思維方式對(duì)中藥性能進(jìn)行分析、歸納和解釋而形成的規(guī)律性總結(jié)，具有“性效互表”的特點(diǎn)，主要包括“溫、熱、寒、涼”四性，“辛、酸、苦、甘、咸”五味，升降沉浮與歸經(jīng)[20-21]。中醫(yī)藥理論體系指導(dǎo)下的中藥有效性，藥性不可避免，如患有熱癥，用寒、涼藥物可以緩解或消除病癥。基于化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)植物類中藥藥性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)來源于相同藥性中藥化合物之間的結(jié)構(gòu)相似程度較高，采用代謝組學(xué)方法探究黃芪及其拆分組分發(fā)揮溫?zé)嵝в玫淖饔猛緩?，?gòu)建“性-效-物”關(guān)系，結(jié)果表明其中的毛蕊異黃酮通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）/核呼吸因子（nuciear respiratory factor 1，NRF1）通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)，調(diào)控甘油磷脂和不飽和脂肪酸代謝影響能量代謝，是黃芪發(fā)揮溫?zé)嵝?yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)[22-23]。進(jìn)行Q-Marker研究，可以在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以中藥藥性與中藥物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)性分析為出發(fā)點(diǎn)，以“性-效-物”關(guān)系為著力點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)Q-Marker的精準(zhǔn)辨識(shí)，以此實(shí)現(xiàn)表征“性-效-物”質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.2 中藥配伍規(guī)律Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥方劑是基于中醫(yī)“辨證論治”和整體觀思想應(yīng)用于治療疾病的重要表現(xiàn)形式和主要手段，“方以藥成”，中藥配伍規(guī)律用于指導(dǎo)中藥方劑組方，講究“七情六和”和“君、臣、佐、使”原則[24]。中藥方劑配伍針對(duì)證、癥、病以法遣藥，兼顧病變主次、標(biāo)本緩急上下兼顧，結(jié)合藥物特性妥善配伍，體現(xiàn)了中醫(yī)整體動(dòng)態(tài)觀[25]。配伍講究主從有序，君藥一般用量最大，用于治療患者主病或主證，臣藥與君藥相須或相使配伍可增強(qiáng)方劑對(duì)主病的治療效果或者輔助治療兼病或兼證，佐藥輔助君、臣藥發(fā)揮治療效果，使藥起調(diào)和諸藥之效，“君、臣、佐、使”這一配伍結(jié)構(gòu)說明了方劑中中藥的主次之分，中藥配伍的系統(tǒng)性及其量、效互表的特點(diǎn)可用于指導(dǎo)方劑及制劑Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和辨識(shí)。應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)以及Q-Marker特性初步獲得大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、番瀉苷B、(＋)-兒茶素、沒食子酸為桃核承氣湯及其君藥大黃發(fā)揮活血化瘀功效作用于卒中時(shí)大黃的Q-Marker[26]。

2.3 譜-效關(guān)系Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于單體成分藥物，由于藥效與成分含量呈現(xiàn)正比關(guān)系，可通過含量測定達(dá)到質(zhì)量評(píng)價(jià)的目的，但是由于中藥多成分體系以及中藥復(fù)方配伍復(fù)雜性，對(duì)單一成分進(jìn)行控制并不能反映其真實(shí)質(zhì)量。中藥指紋圖譜是我國廣為接受的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，可以直觀展現(xiàn)出中藥所含化學(xué)成分和數(shù)量，揭示中藥化學(xué)特征，可以從化學(xué)信息的角度評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量，譜-效關(guān)系分析是將指紋圖譜所表達(dá)的化學(xué)信息與藥理功效作用相結(jié)合，可用于篩選能夠真實(shí)反映產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的標(biāo)志物[27-28]。中藥指紋圖譜技術(shù)結(jié)合聚類分析、主成分分析和相似度評(píng)價(jià)等化學(xué)計(jì)量技術(shù)，可以全面地反映藥材所含化學(xué)成分的相對(duì)關(guān)系，達(dá)到對(duì)中藥材及中藥產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的目的[29-30]。采用譜-效關(guān)系研究方法，通過建立藏藥全緣葉綠絨蒿(Maxim.) Franch全草（非花入藥部位）（HMI）提取物指紋圖譜，液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析其提取物組分，應(yīng)用主成分分析與灰色關(guān)聯(lián)度分析搭建HMI提取物指紋圖譜共有峰與抗氧化作用關(guān)系，高速逆流色譜法分離，為HMI質(zhì)量評(píng)價(jià)與指控指標(biāo)研究提供參考[31]。

2.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

Q-Marker的發(fā)現(xiàn)應(yīng)綜合考慮中藥中盡可能多的化學(xué)成分，初步篩選后選取可能作為Q-Marker的化學(xué)成分進(jìn)行分析。依賴文獻(xiàn)檢索是Q-Marker來源定位的常用方法，但是存在知識(shí)銜接不完整，缺乏系統(tǒng)性分析、關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模糊等缺點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)是一種源自系統(tǒng)生物學(xué)、藥理學(xué)和分子網(wǎng)絡(luò)的新方法，通過構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，挖掘有效組分與作用機(jī)制之間的潛在關(guān)系，可以在分子以及整體水平上識(shí)別活性成分及其潛在靶點(diǎn)和機(jī)制，展現(xiàn)了預(yù)測中藥對(duì)特定疾病干預(yù)靶點(diǎn)與機(jī)制途徑的可能性[32-34]，使得“效用-成分-機(jī)制”關(guān)系脈絡(luò)清晰。近些年，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)廣泛應(yīng)用于Q-Marker來源定位研究。應(yīng)用指紋圖譜技術(shù)指認(rèn)白芍水煎液和當(dāng)歸四逆湯中5個(gè)化學(xué)成分，明確成分傳遞規(guī)律，體現(xiàn)Q-Marker傳遞與溯源性以及成分可測性，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)分析10個(gè)核心靶點(diǎn)的調(diào)控信號(hào)通路，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)，以此分析其有效性，為其Q-Marker分析預(yù)測提供依據(jù)[35]。

2.5 藥物代謝Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)

化學(xué)成分在中藥體內(nèi)的有效吸收及其代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律是中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)以及客觀依據(jù)。譜-效關(guān)系將化學(xué)成分與中藥藥效關(guān)聯(lián)，基于整體反映中藥的內(nèi)在質(zhì)量，但并未包括藥物的體內(nèi)代謝過程，只有被機(jī)體充分吸收，達(dá)到相應(yīng)的靶點(diǎn)才能起到治療效果，因此需要整合化學(xué)物質(zhì)信息、中藥藥效信息以及進(jìn)行入血成分代謝過程分析，即“譜-效-代”關(guān)系研究，近年來很多生物標(biāo)志物已經(jīng)通過血液代謝物質(zhì)分析被發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于Q-Marker的發(fā)現(xiàn)以及中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)具有重要意義[36-37]。糖脂清片可用于糖尿病治療，但其質(zhì)量評(píng)價(jià)還處于模糊的階段，基于定性、定量以及劑量-暴露-反應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)糖脂清片降糖效果隨著其劑量的增加而增強(qiáng)，通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測定血漿中潛在的Q-Marker，結(jié)果顯示荷葉堿、芍藥苷與糖脂清片降糖作用呈順時(shí)針滯后[38]。

2.6 Q-Marker質(zhì)量評(píng)價(jià)模式的建立

進(jìn)行中藥質(zhì)量研究，建立和完善中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系是中藥現(xiàn)代化和國際化的關(guān)鍵，Q-Marker理論體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，圍繞中藥有效性多層次、多維度分析提取中藥質(zhì)量關(guān)鍵因子；基于Q-Marker“有效性”“特有性”“可測性”“溯源和傳遞”以及“配伍環(huán)境”5原則，通過藥性表征、生物屬性指標(biāo)、體內(nèi)暴露及其動(dòng)力學(xué)規(guī)律等手段進(jìn)行物質(zhì)篩選，探析“性-物-效”內(nèi)在聯(lián)系構(gòu)建質(zhì)量規(guī)律網(wǎng)絡(luò)；最后建立多成分指標(biāo)定性定量分析方法，將物質(zhì)成分量化成質(zhì)量指標(biāo)，將中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)質(zhì)量控制標(biāo)志成分密切關(guān)聯(lián)，以此制定中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。開展Q-Marker研究工作，建立圍繞Q-Marker為中心的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式（圖1），有利于解決中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系碎片化、系統(tǒng)性不足等問題，為制定和完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系提供參考。探討基于Q-Marker中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)模式建立。

3 質(zhì)量評(píng)價(jià)體系創(chuàng)新發(fā)展趨勢探討

中藥多成分、多靶點(diǎn)、功效廣泛、配伍復(fù)雜的特點(diǎn)決定其質(zhì)量評(píng)價(jià)有一定的困難，現(xiàn)行主流質(zhì)量評(píng)價(jià)方式參照化學(xué)藥對(duì)化合物進(jìn)行定性定量分析，以進(jìn)行質(zhì)量控制，并不能充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢和特色。創(chuàng)新需要在傳承的基礎(chǔ)上“守正創(chuàng)新”，中藥隸屬于中醫(yī)藥體系學(xué)科分支，建設(shè)現(xiàn)代化質(zhì)量評(píng)價(jià)體系需要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行。依據(jù)中醫(yī)藥理論整體觀思想模糊化處理和闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、配伍環(huán)境，廊清中藥與化學(xué)藥質(zhì)量研究之間的區(qū)別，為現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系建設(shè)提供系統(tǒng)性理論支撐。進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)創(chuàng)新，致力于探索“性-效-物”聯(lián)系是可行思路，將中醫(yī)藥藥性理論納入中藥有效性范疇，應(yīng)用中醫(yī)藥哲學(xué)思想全面地闡釋中藥藥效機(jī)制，充分展現(xiàn)中醫(yī)藥理論在建設(shè)現(xiàn)代化質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的優(yōu)勢。目前，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展形式良好，但由于傳統(tǒng)中醫(yī)藥思想體系與現(xiàn)代醫(yī)藥體系之間的偏駁，現(xiàn)有中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系存在許多亟待解決的問題，越來越多業(yè)內(nèi)人員重視中醫(yī)藥理論對(duì)于中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要性。

圖1 基于Q-Marker中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系研究思路

3.1 過程可視化質(zhì)量評(píng)價(jià)

過程可視化技術(shù)主要應(yīng)用于中藥制劑生產(chǎn)過程研究，通過現(xiàn)代化儀器檢測中藥生產(chǎn)全過程，全面把控中藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)，已逐漸成為質(zhì)量控制的主流思想，其先進(jìn)性在于擺脫檢驗(yàn)的滯后性，可對(duì)質(zhì)量異常原因進(jìn)行溯源，不再單純依據(jù)中藥產(chǎn)品的最低檢測限標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制[39]。由此啟發(fā)建立現(xiàn)代化中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系可通過創(chuàng)建和應(yīng)用過程質(zhì)量屬性可視化檢測方法，分析關(guān)鍵質(zhì)量環(huán)節(jié)、評(píng)價(jià)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，實(shí)現(xiàn)全過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性把控、問題可溯源。中藥材自采收直至進(jìn)入體內(nèi)，其化學(xué)成分受各因素影響，經(jīng)歷了復(fù)雜多樣的變化，“藥效組分”時(shí)刻發(fā)生著改變，中藥材藥用部位的選擇、采收期、產(chǎn)地、炮制方式、加工處理、制劑過程、體內(nèi)代謝吸收等都會(huì)對(duì)“藥效組分”產(chǎn)生影響，影響中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的準(zhǔn)確性及具體性[40-46]。中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)關(guān)鍵在于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究，完善中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系要基于過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)“藥效組分”指標(biāo)，綜合考慮影響中藥“藥效組分”關(guān)鍵環(huán)節(jié)變化，全方位覆蓋藥材→制劑→體內(nèi)的過程控制，實(shí)現(xiàn)“藥效組分”質(zhì)量關(guān)鍵屬性過程可視化。例如，采用苯酚-硫酸法測定發(fā)酵蟲草菌粉各個(gè)操作單元中的總多糖含量，結(jié)合近紅外光譜建立生產(chǎn)過程鏈總多糖偏最小二乘回歸（partial least squares regression，PLSR）定量分析模型，分析發(fā)酵蟲草菌粉生產(chǎn)過程鏈中不同操作單元的質(zhì)控水平，該模型能實(shí)現(xiàn)快速分析發(fā)酵蟲草菌粉質(zhì)量，為發(fā)酵蟲草菌粉總多糖質(zhì)量評(píng)價(jià)模式提供借鑒[47]。Q-Marker本質(zhì)是具有可溯源特性的“藥效組分”，過程可視化技術(shù)應(yīng)用于Q-Marker研究對(duì)于以Q-Marker為核心的現(xiàn)代化質(zhì)量評(píng)價(jià)模式具有重大意義。

3.2 數(shù)字化質(zhì)量評(píng)價(jià)

大數(shù)據(jù)背景下高效知識(shí)管理、知識(shí)獲取、知識(shí)共享具有重要意義，數(shù)據(jù)信息是科技成果的直接表達(dá)形式，隨著科學(xué)研究的深入，科學(xué)數(shù)據(jù)信息呈現(xiàn)指數(shù)型激增，采用傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘及知識(shí)發(fā)現(xiàn)手段難以高效地提取信息、數(shù)據(jù)與知識(shí)，知識(shí)庫的構(gòu)建可以提供數(shù)據(jù)密集型環(huán)境下學(xué)科資源建設(shè)與個(gè)性化服務(wù)，可以使得科研工作者迅速、精準(zhǔn)定位知識(shí)所需，梳理知識(shí)結(jié)構(gòu)，高效獲取和利用領(lǐng)域知識(shí)[48-49]。數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)整合對(duì)現(xiàn)行中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系創(chuàng)新改革具有導(dǎo)向作用，數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)整合技術(shù)也是現(xiàn)代大數(shù)據(jù)背景下資源管理和研究成果向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化行之有效的工具。中藥質(zhì)量研究經(jīng)過數(shù)十年研究，擁有大量文獻(xiàn)資料、數(shù)據(jù)信息，利用知識(shí)庫構(gòu)建技術(shù)，整合海量中藥質(zhì)量研究信息資源，可實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量數(shù)據(jù)知識(shí)規(guī)范化有效集成和規(guī)律探索。道地藥材是中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的原創(chuàng)綜合性指標(biāo)，其文獻(xiàn)資料與研究數(shù)據(jù)具有種類多、數(shù)目大，但分散性強(qiáng)、知識(shí)結(jié)構(gòu)聯(lián)系不夠緊密的特點(diǎn)，通過數(shù)據(jù)挖掘手段，收集、篩選與整理藥材性狀、顯微、生態(tài)、遺傳特征，構(gòu)建道地藥材知識(shí)庫組成部分[50]。以構(gòu)建Q-Marker知識(shí)庫為例，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[51]和數(shù)據(jù)處理方法完成知識(shí)抽取及處理，應(yīng)用軟計(jì)算[52]、語義約束[53]完成知識(shí)整理和分類，構(gòu)建以Q-Marker為主體，中藥品種為基本單元，Q-Marker 5原則為規(guī)則約束，“性-效-物”相關(guān)知識(shí)為基礎(chǔ)內(nèi)容的知識(shí)庫，構(gòu)建領(lǐng)域本體并轉(zhuǎn)化成數(shù)據(jù)形式，以此實(shí)現(xiàn)知識(shí)的儲(chǔ)存、檢索和查詢，實(shí)現(xiàn)Q-Marker知識(shí)的共享。

4 結(jié)語

建設(shè)基于創(chuàng)新方法指導(dǎo)下的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，導(dǎo)入中藥藥性和配伍環(huán)境，探索中藥藥性、藥效和物質(zhì)基礎(chǔ)之間的相關(guān)性，構(gòu)建可視化關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，努力實(shí)現(xiàn)古中醫(yī)哲學(xué)的現(xiàn)代化表達(dá)；運(yùn)用信息技術(shù)，展現(xiàn)全過程可視化質(zhì)量控制和質(zhì)量評(píng)價(jià)的潛力，有利于中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立和完善。其先進(jìn)性在于依托中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，系統(tǒng)解析中藥物質(zhì)基礎(chǔ)與中藥有效性的密切關(guān)系，從整體視角提煉質(zhì)量標(biāo)志，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量關(guān)鍵因素的可視、可控、可溯源，體現(xiàn)中藥有效性、安全性，多層次、多維度考量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research ideas and innovation development trends of quality evaluation of Chinese materia medica

CHEN Li-hua, XIAO Fa-lin, HUANG Shi-yu, ZHU Wei-feng, GUAN Yong-mei, YING Peng-yun, LYU Zhi-hao

Key Laboratory of Modern Preparation of Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Establishing a scientific quality evaluation system of traditional Chinese medicine (TCM) is the key to guarantee the internationalization and industrialization of traditional Chinese medicine. It is required to identify the quality marker components through the effectiveness-material basis-quality control chain of TCM, and the chemical substances are associated with clinical efficacy, so as to evaluate the effectiveness and safety of TCM and realize the overall quality evaluation of TCM. Starting from the development process of the quality evaluation system of TCM, the traditional quality evaluation model centering on the characteristics and the modern quality evaluation model of the active ingredients were analyzed. Based on the organic combination of Q-marker and multidisciplinary content, an establishment of quality evaluation model was discussed, and the development trend of quality evaluation of TCM was put forward based on the introduction of innovative methods.

quality evaluation; Chinese materia medica; quality marker; research ideas; innovation development

R283.6

A

0253 - 2670(2021)09 - 2541 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.005

2021-04-02

國家創(chuàng)新方法專項(xiàng)（2020IM010500）

陳麗華（1972—），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬团c新技術(shù)、中藥復(fù)方配伍與生物藥劑學(xué)。E-mail: chlly98@163.com

管詠梅（1979—），女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬团c新技術(shù)及食療學(xué)研究。E-mail: guanym2008@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]