潘征 劉燕

【關(guān)鍵詞】 高血壓;APN;FGF21;脂肪因子

中圖分類號(hào)：R544.1?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.015

高血壓可引起心、腦、腎等靶器官發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，造成致殘率、致死率升高，嚴(yán)重威脅人類健康。國(guó)內(nèi)目前約有高血壓患者2.45億[1]，但高血壓發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未明了，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）紊亂、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、免疫等方面，是遺傳和環(huán)境等多因素相互作用、相互影響的結(jié)果[2]。以往人們將脂肪組織僅當(dāng)成一個(gè)儲(chǔ)能器官，近年來(lái)的研究顯示它還是一個(gè)極為重要的內(nèi)分泌器官，合成并分泌多種脂肪因子，其中脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）因發(fā)現(xiàn)與高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且有保護(hù)效應(yīng)，越來(lái)越受到關(guān)注?，F(xiàn)就APN、FGF21與高血壓的相關(guān)研究做一簡(jiǎn)要綜述。

1 APN

1.1 概述

APN其實(shí)1995年就已經(jīng)在幼鼠脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)了，曾經(jīng)被稱為Acrp30、AdipoQ、APM1、GBP28等，1999年才由Arita等正式命名為APN。由位于染色體3q26基因編碼的人類APN翻譯后修飾成三聚體、六聚體和多聚體等形式存在于血漿中，是一種由244個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量約為30 kDa，多聚體是其發(fā)揮生物學(xué)作用的主要形式。作為脂肪組織分泌最豐富的因子，APN在血漿中大量存在，濃度在3～30 μg/mL之間，占血漿總蛋白的0.01%～0.05%[3]。除脂肪組織外，在心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及胎盤組織中也有APN的表達(dá)[4]，其表達(dá)似乎部分受脂肪形成中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。APN需結(jié)合并激活特異性受體發(fā)揮作用，主要受體有脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）、脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）和T-鈣黏蛋白（T-cadherin），其中AdipoR1主要表達(dá)于肌肉組織和內(nèi)皮細(xì)胞中，AdipoR2主要表達(dá)于肝臟，T-cadherin則主要表達(dá)于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中， T-cadherin在心血管系統(tǒng)的高度表達(dá)，也提示APN具有保護(hù)心血管的作用。APN的生理作用多樣，主要包括改善胰島素敏感性、抗炎、抗纖維化、保護(hù)血管、調(diào)控食物攝取和能量消耗等[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是APN的兩個(gè)主要下游信號(hào)。受體分布的組織特異性和配體交互作用的差異實(shí)現(xiàn)了APN精確調(diào)節(jié)相關(guān)而有差別的生理作用[5]。

1.2 APN與高血壓

人們很早就在臨床中觀察到成人血液循環(huán)中APN濃度與血壓水平密切相關(guān)，雖然高血壓、胰島素抵抗和血漿APN濃度之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，但大多數(shù)研究顯示，與正常血壓人群相比，高血壓前期、高血壓患者血清APN濃度降低，尤其是非杓型高血壓和有高血壓家族史的患者或伴有胰島素抵抗[6]和肥胖/超重人群，APN是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低APN血癥與高血壓的發(fā)生、發(fā)展及靶器官的損傷有關(guān)[7～11]，低APN血癥是高血壓的新預(yù)測(cè)因子。眾所皆知，肥胖是血壓升高的重要危險(xiǎn)因素，肥胖不僅僅是BMI的增高，更重要的是脂肪的分布。雖然有研究[12]顯示APN對(duì)高血壓的保護(hù)作用與脂肪分布無(wú)關(guān)。但一項(xiàng)以肥胖女性為對(duì)象的研究[13]則發(fā)現(xiàn)，較高平均動(dòng)脈壓的女性皮下脂肪組織中APN的mRNA表達(dá)水平明顯較高。這似乎可解釋為內(nèi)臟脂肪組織對(duì)脂肪因子的產(chǎn)生和分泌至關(guān)重要，在肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)展中發(fā)揮作用[14]，腹型肥胖危害更大。血壓與APN的關(guān)系在兒童和青少年中同樣也被觀察到[15]，另有一項(xiàng)研究除提示兒童APN的血清水平與高血壓呈負(fù)相關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)與肥胖無(wú)關(guān)[16]。另外，除了原發(fā)性高血壓，血清APN水平也與妊娠高血壓綜合征有關(guān)并參與了其蛋白尿的發(fā)展[17]?？傊?，APN在調(diào)節(jié)血壓方面起著非常重要的作用，APN與血壓高的關(guān)系可能涉及多個(gè)方面的機(jī)制，包括胰島素抵抗、SNS激活和RAAS激活等。

臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，APN對(duì)血壓具有保護(hù)作用，多年來(lái)人們一直致力于探索APN防治高血壓的方法。然而應(yīng)用APN及其類似物降壓并不理想，PATHAK等[18]提議充分考慮性別、年齡和疾病，謹(jǐn)慎使用APN定向療法。在提升內(nèi)源性APN方面，一項(xiàng)針對(duì)肥胖兒童為期6個(gè)月的研究顯示，生活方式干預(yù)可使血壓和體重減輕顯著改善，同時(shí)伴隨著APN顯著升高[19]。其他補(bǔ)充輔酶Q10、噻唑烷二酮類藥物、降壓藥和降脂藥等提升效果并不確切。中藥增加內(nèi)源性APN值得期待，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、粗壯女貞苦丁茶、黃連解毒湯、復(fù)方鉤藤降壓片等研究提示可升高血清APN含量。在作為疾病診斷生物標(biāo)志物方面APN亦是有爭(zhēng)議，但最近有研究進(jìn)一步提出血中總脂聯(lián)素而不是HMW脂聯(lián)素與治療的高血壓患者心血管事件發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)，強(qiáng)調(diào)總脂聯(lián)素是高血壓心血管預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。

2 FGF21

2.1 概述

自小鼠胚胎組織發(fā)現(xiàn)并分離出FGF21已近20年。人類FGF21屬是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）超家族中的FGF19亞家族（包括FGF19、FGF21和FGF23），由位于染色體19q13.33基因編碼的FGF21是一種具有激素樣作用的多功能多肽，分子量約22.3 kDa，含有209個(gè)氨基酸。FGF21在許多組織器官都有表達(dá)，主要是肝臟、胰腺、睪丸和棕色脂肪等，其次是心臟、主動(dòng)脈和肺。循環(huán)中的FGF21來(lái)源于肝臟。肝臟FGF21的表達(dá)主要受過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）調(diào)控，而在脂肪細(xì)胞中受過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）調(diào)控[21]。FGF21通過(guò)與FGF受體1（FGFR1）和β-klotho結(jié)合發(fā)揮其代謝作用。FGF21的主要生理功能有調(diào)節(jié)糖脂代謝和維持能量平衡，此外還具有抗炎、抗氧化等作用。FON TACER等[22]在對(duì)成年小鼠成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子系統(tǒng)的綜合表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)有趣的現(xiàn)象，即FGF21在心臟和主動(dòng)脈的表達(dá)只是中等程度水平，但與FGF21功能密切相關(guān)的β-klotho在主動(dòng)脈中表達(dá)豐富，于是提出FGF21可能影響血管生理。

2.2 FGF21與高血壓

對(duì)FGF21的研究多集中在糖脂代謝、肥胖、糖尿病，鑒于肥胖、糖尿病等代謝性疾病與高血壓的密切關(guān)系，近年學(xué)者們開始關(guān)注FGF21水平與高血壓的關(guān)系，研究顯示，循環(huán)FGF21水平與血壓升高顯著相關(guān)[23～24]，但兩者之間的因果關(guān)系及潛在作用尚未闡明，可能與FGF21改善胰島素抵抗和影響壓力反射傳入途徑等有關(guān)。新近研究[25]表明，F(xiàn)GF21激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）-血管緊張素（1-7）軸，保護(hù)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓，這提示FGF21還可通過(guò)影響RAAS調(diào)節(jié)血壓。FGF21還通過(guò)壓力反射傳入回路在與代謝紊亂相關(guān)的高血壓中起關(guān)鍵作用。血壓和高血壓的發(fā)病率有性別差異，一項(xiàng)研究[26]證實(shí)，F(xiàn)GF21可通過(guò)壓力反射傳入功能改善自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，而且對(duì)雌鼠的影響更明顯，提示FGF21對(duì)血壓的影響也是有性別差異的。FGF21還可預(yù)防高血壓所致心肌纖維化，在高血壓期間，全身性和心臟產(chǎn)生的FGF21都會(huì)被誘導(dǎo)并作用于心臟，避免高血壓性心臟病的發(fā)生[27]。

3 APN與FGF21的關(guān)聯(lián)

盡管FGF21在許多組織中都有產(chǎn)生，但FGF21的主要來(lái)源是脂肪組織[28]，而APN又是脂肪組織分泌最多的脂肪因子。既往研究通過(guò)藥理或遺傳學(xué)方法或結(jié)合重組蛋白給藥等方式使循環(huán)中的FGF21或脂聯(lián)素升高，已證實(shí)了在減輕肥胖、降低胰島素抵抗和高血糖癥等多方面的有益效果。同樣作為是脂肪因子，脂聯(lián)素與FGF21在心臟代謝疾病保護(hù)作用方面存在相似之處，且存在正相關(guān)性。2013年有研究證實(shí)FGF21能高效地刺激嚙齒動(dòng)物APN的產(chǎn)生，APN是FGF21的下游效應(yīng)子，F(xiàn)GF21依賴于APN來(lái)發(fā)揮其血糖和胰島素增敏作用，提出了“FGF21-脂聯(lián)素-神經(jīng)酰胺軸”的概念[29]。2016年HUI等[30]通過(guò)研究“FGF21-脂聯(lián)素軸”對(duì)能量代謝和血管穩(wěn)態(tài)的影響進(jìn)一步用小鼠證實(shí)了FGF21與APN的關(guān)系。然而病理?xiàng)l件下，這兩種脂肪因子之間的相互關(guān)系卻并不那么直接。人們?cè)谌撕蛣?dòng)物身上都發(fā)現(xiàn)超重/肥胖、代謝綜合征、高血壓等狀態(tài)下存在血清FGF21水平的升高，而APN的循環(huán)水平降低。這種矛盾現(xiàn)象產(chǎn)生原因目前尚未清楚。2010年FISHER等[31]首次提出“FGF21抵抗”概念，其間更有學(xué)者[32]認(rèn)為FGF21抵抗與胰島素抵抗類似，會(huì)危害人類健康并加速衰老過(guò)程。但由于實(shí)驗(yàn)背景等因素“FGF21抵抗”的概念一直存在爭(zhēng)議。GUO等[33]研究表明FGF21可以通過(guò)APN依賴和非依賴途徑發(fā)揮作用，在APN依賴途徑時(shí)兩者表現(xiàn)出一定的相關(guān)性。在APN非依賴途徑中，APN與FGF21水平出現(xiàn)分離現(xiàn)象，可能的機(jī)制為APN還受其他許多因素的調(diào)節(jié)，如促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、刺激所受體應(yīng)激。另外內(nèi)源性FGF21失活酶的存在也可能是原因之一[34]。

綜上所述，APN、FGF21與高血壓有密切的聯(lián)系，可能用于預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生發(fā)展與預(yù)后，也可能用于高血壓的防治，然而它們與高血壓關(guān)系的機(jī)制仍不清楚，值得進(jìn)一步研究闡明。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]? 胡盛壽，高潤(rùn)霖，劉力生，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2019，34（3）：209-220.

[2]? SAXENA T， ALI A O， SAXENA M. Pathophysiology of essential hypertension： an update[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther， 2018， 16（12）：879-887.

[3]? FANG H，JUDD R L.Adiponectin regulation and function[J].Compr Physiol，2018，8（3）：1031-1063.

[4]? ACHARI A E， JAIN S K. Adiponectin， a therapeutic target for obesity， diabetes， and endothelial dysfunction[J]. Int J Mol Sci，2017，18（6）：1321.

[5]? 尹玉霞，李茂全，周超，等.脂聯(lián)素與臨床疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2018，13（6）：270-272.

[6] KOU H，DENG J，GAO D，et al.Relationship among adiponectin，insulin resistance and atherosclerosis in non-diabetic hypertensive patients and healthy adults[J].Clin Exp Hypertens，2018，40（7）：656-663.

[7]? 李文華，布娃加·吾守爾. 血清脂聯(lián)素水平與高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J]. 新疆醫(yī)學(xué)，2020，50（2）：132-134，141.

[8]? 秦慧兵，張保朝，張小林，等. 血清MCP-1、HMGB1、APN、oxLDL水平與老年腦梗死病情及頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系[J]. 華南預(yù)防醫(yī)學(xué)，2020，46（1）：72-75.

[9]? 馬旃，雷海玲，孫華毅. 老年高血壓患者血清UA CK Cys-C APN水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系[J]. 河北醫(yī)學(xué)，2020，26（5）：755-758.

[10] 王葉寶，李建民.高血壓患者血清脂聯(lián)素、炎癥因子與左室肥厚的相關(guān)性分析[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2020，31（3）：343-345.

[11] GUO R，HAN M，SONG J，et al.Adiponectin and its receptors are involved in hypertensive vascular injury[J].Mol Med Rep，2018，17（1）：209-215.

[12]? PERI-OKONNY P A，AYERS C，MAALOUF N，et al.Adiponectin protects against incident hypertension independent of body fat distribution：observations from the Dallas Heart Study[J].Diabetes Metab Res Rev，2017，33（2）：e2840.

[13] CANO-MARTNEZ L J，MARROQUN C，CORAL-VZQUEZ R M，et al.Expression of adipokines and their receptors in adipose tissue of women with class 3 obesity with or without hypertension[J].Gene，2019，702：148-152.

[14]? SUSIC D，VARAGIC J.Obesity：a perspective from hypertension[J].Med Clin North Am，2017，101（1）：139-157.

[15]? ORLANDO A， NAVA E， GIUSSANI M， et al. Adiponectin and cardiovascular risk. from pathophysiology to clinic： focus on children and adolescents[J]. Int J Mol Sci，2019，20（13）：3228.

[16]? GMEZ-DAZ RA， RODRGUEZ-MORAN M， MONDRAGN- GONZLEZ R， et al.Adipocytokines and high blood pressure in Mexican children[J].Endocr Res，2019，44（4）：159-167.

[17]? WU F，HUANG J L，ZHOU J H.Inverse correlation between serum adiponectin level and albuminuria in pregnancy-induced hypertension patients[J].Clin Exp Hypertens，2019，41（3）：263-267.

[18]? PATHAK M P，DAS A，PATOWARY P，et al.Contentious role of ‘Good Adiponectin in pulmonary and cardiovascular diseases：is adiponectin directed therapy a boon or a bane？[J].Biochimie，2020，175：106-119.

[19]? YIN C，CHU H，LI H，et al.Plasma Sfrp5 and adiponectin levels in relation to blood pressure among obese children[J].J Hum Hypertens，2017，31（4）：284-291.

[20]? KIM-MITSUYAMA S，SOEJIMA H，YASUDA O，et al.Total adiponectin is associated with incident cardiovascular and renal events in treated hypertensive patients：subanalysis of the ATTEMPT-CVD randomized trial[J].Sci Rep，2019，9（1）：16589.

[21]? CHENG P，ZHANG F，YU L，et al.Physiological and pharmacological roles of FGF21 in cardiovascular diseases[J].J Diabetes Res，2016，2016：1540267.

[22]? FON TACER K，BOOKOUT A L，DING X S，et al.Research resource：comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system in adult mouse[J].Mol Endocrinol，2010，24（10）：2050-2064.

[23]? 張姍，馬蕾，田建會(huì)，等.FGF21與高血壓和頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性[J].青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，54（1）：66-69.

[24]? SEMBA R D，CRASTO C，STRAIT J，et al.Elevated serum fibroblast growth factor 21 is associated with hypertension in community-dwelling adults[J].J Hum Hypertens，2013，27（6）：397-399.

[25]? PAN X，SHAO Y，WU F，et al.FGF21 prevents angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction by activation of ACE2/angiotensin-（1-7） axis in mice[J].Cell Metab，2018，27（6）：1323-1337.e5.

[26]? CHEN P，XU B，F(xiàn)ENG Y，et al.FGF-21 ameliorates essential hypertension of SHR via baroreflex afferent function[J].Brain Res Bull，2020，154：9-20.

[27]? FERRER-CURRIU G，REDONDO-ANGULO I，GUITART-MAMPEL M，et al.Fibroblast growth factor-21 protects against fibrosis in hypertensive heart disease[J].J Pathol，2019，248（1）：30-40.

[28]? FISHER F M，MARATOS-FLIER E.Understanding the physiology of FGF21[J].Annu Rev Physiol，2016，78（1）：223-241.

[29]? LIN Z，TIAN H，LAM K S，et al.Adiponectin mediates the metabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice[J].Cell Metab，2013，17（5）：779-789.

[30]? HUI X，F(xiàn)ENG T，LIU Q，et al.The FGF21-adiponectin axis in controlling energy and vascular homeostasis[J].J Mol Cell Biol，2016，8（2）：110-119.

[31]? FISHER F M，CHUI P C，ANTONELLIS P J，et al.Obesity is a fibroblast growth factor 21 （FGF21）-resistant state[J].Diabetes，2010，59（11）：2781-2789.

[32]? SALMINEN A，KAARNIRANTA K，KAUPPINEN A.Regulation of longevity by FGF21：interaction between energy metabolism and stress responses[J].Ageing Res Rev，2017，37：79-93.

[33]? GUO Q， XU L， LIU J， et al. Fibroblast growth factor 21 reverses suppression of adiponectin expression via inhibiting endoplasmic reticulum stress in adipose tissue of obese mice[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2017， 242（4）：441-447.

[34]? GENG L， LAM K， XU A. The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases： from bench to clinic[J]. Nat Rev Endocrinol， 2020， 16（11）：654-667.

（收稿日期：2020-12-01 修回日期：2020-12-15）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：廣西衛(wèi)生健康委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z20201440）

作者簡(jiǎn)介：潘征，男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：心血管疾病基礎(chǔ)與臨床。E-mail： 13977685871@139.com

[本文引用格式]潘征，劉燕.APN、FGF21與高血壓的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：229-232.