吳斌 羅世官

【關(guān)鍵詞】 下肢深靜脈血栓形成;抗凝;溶栓;介入治療

中圖分類號：R574.62?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.016

在我國下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis of lower extremity，LEDVT）的患病率約為30/100 000，當(dāng)人口老齡化更加嚴(yán)重時人們罹患LEDVT的可能性越大[1]。LEDVT患者一旦發(fā)生深靜脈內(nèi)的血栓脫落，就很有可能發(fā)生急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），從而嚴(yán)重威脅患者生命安全。在目前的致死性病癥中，APE可居第3位，并且其發(fā)病率可能繼續(xù)增長[2]。LEDVT的治療關(guān)鍵在于溶栓，溶栓可迅速清除下肢血管腔內(nèi)的血栓，及時緩解LEDVT癥狀，使深靜脈血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）出現(xiàn)的概率降低，PTS為LEDVT的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，會使患者的生活質(zhì)量大幅度降低。LEDVT的傳統(tǒng)治療方法為單一抗凝治療和手術(shù)取栓，由于介入治療技術(shù)的日新月異，相對于傳統(tǒng)治療方式有損傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，已逐漸應(yīng)用于LEDVT的臨床治療?，F(xiàn)就LEDVT治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LEDVT的抗凝治療

肝素（抗凝血酶Ⅲ增效劑）是過去常用的一種靜脈途徑抗凝血藥。INGLE等[3]報道低分子肝素的臨床療效比普通肝素更好，而且其生體可用率更高，藥物有效作用時間更長。因為低分子肝素比普通肝素臨床療效更好，目前近乎完全取代了肝素在臨床上的應(yīng)用。華法林（維生素K1拮抗劑）為口服抗凝藥，與低分子肝素相比在用法上更加便利。王永東等[4]研究發(fā)現(xiàn)對于LEDVT患者的治療，華法林可以起到很好的作用。閆彬等人[5]臨床研究證明華法林個體化用藥應(yīng)用于急性DVT患者，可在不增加出血風(fēng)險的前提下，縮短藥物達(dá)標(biāo)時間。華法林具有用法便利、療效可靠、起效快等優(yōu)點，而且比低分子肝素使用便利，患者依從性更好，臨床上常用于LEDVT術(shù)后患者的長期抗凝治療。對于正在進(jìn)行抗凝治療的LEDVT患者，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）應(yīng)維持在2.0～3.0，INR治療值與患者口服華林的劑量成正比，INR值過高會增加出血風(fēng)險，INR值過低會增加血栓形成風(fēng)險。SHAW等[6]研究表明INR<2.0時可發(fā)生栓塞，INR>4.0時可發(fā)生出血。無論是使用華法林還是低分子肝素抗凝都需要定期檢查凝血功能，以便臨床醫(yī)師通過凝血功能調(diào)整抗凝藥物的用量，以預(yù)防出血或血栓形成。然而，部分患者定期檢查凝血功能的依從性較差，從而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或發(fā)生出血。

利伐沙班（新型Xa因子抑制劑）是一種具有無需反復(fù)檢查凝血功能、抗凝療效確切、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點的口服抗凝藥，目前已廣泛應(yīng)用于臨床，并逐漸取代華法林[7]。LALIBERT等[8]研究發(fā)現(xiàn)臨床上對于靜脈血栓栓塞癥的治療，利伐沙班的抗凝效果較華法林而言要更好，而且利伐沙班的用藥周期較華法林明顯縮短。雖然在LEDVT的治療中利伐沙班優(yōu)于華法林，但是利伐沙班的費用昂貴，國內(nèi)LEDVT患者術(shù)后需服用利伐沙班3個月，一些患者因經(jīng)濟負(fù)擔(dān)不起，而無法選用。

2 LEDVT的溶栓治療

尿激酶（urokinase，UK）具有可快速、有效溶解新生血栓的優(yōu)點，是目前最常用的溶栓藥;鏈激酶因使用后并發(fā)癥發(fā)生率較高，目前已較少應(yīng)用于臨床[9]。額爾德木圖等[10]研究顯示注射用重組人尿激酶原應(yīng)用于LEDVT的溶栓治療，其溶栓效果明顯優(yōu)于UK，注射用重組人尿激酶原在未來可能有很好的臨床運用前景。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的主要作用機制是選擇性激活血栓中的纖溶酶原，從而達(dá)到溶栓效果。rt-PA的溶栓特異性高，發(fā)生出血并發(fā)癥的概率相對于UK較低，且療效優(yōu)于UK。然而，因為rt-PA的使用成本過高，所以臨床上較少使用。

全身性溶栓（systemic thrombolysis，ST）是指將溶栓藥物通過患肢淺靜脈，一般是取足背淺靜脈，注入靜脈血管隨血液循環(huán)到達(dá)血栓部位，發(fā)揮溶栓作用的過程。ST適用于無明確禁忌證且血流動力學(xué)不穩(wěn)定的APE患者，若患者有全身溶栓絕對禁忌證則推薦行介入治療[11]。公茂峰等[12]研究表明對于LEDVT的治療，ST的療效是單純抗凝治療的3.7倍。雖然ST較單純抗凝治療而言療效更好，但是ST過程中溶栓藥物到達(dá)目標(biāo)血栓部位時藥物濃度低，溶栓效率低，而且由于藥物用量大，溶栓藥物到達(dá)全身使得全身出血風(fēng)險大。因介入治療技術(shù)的日益完善，其在LEDVT的治療上較ST更具有優(yōu)勢，目前已基本取代ST。

3 介入治療技術(shù)

3.1 CDT

導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是在造影下，用多側(cè)孔導(dǎo)管通過順行或逆行入路嵌入血栓內(nèi)部，再以一種給藥模式將溶栓藥通過導(dǎo)管注入血栓中。與ST相比，CDT能夠顯著提高溶栓藥物到達(dá)目標(biāo)血栓部位的藥物濃度，提高溶栓效率，減少藥物用量，降低全身出血風(fēng)險。常倩文等[13]通過臨床研究證實CDT治療效果優(yōu)于ST且PTS的發(fā)生率更低。然而，DU等[14]報道對于LEDVT的治療，CDT比ST的效果更好，但是同時CDT的出血事件概率也大于ST，出血事件中包含可能導(dǎo)致患者死亡的顱內(nèi)出血。理論上溶栓藥物用量越小，發(fā)生出血事件的可能性也應(yīng)該越小，關(guān)于DU等的研究結(jié)果，是有待考量的。CDT的入路選擇多種多樣，其中經(jīng)腘靜脈入路具有穿刺成功率高、靜脈瓣膜損傷概率低、溶栓后易于壓迫止血以及局部出血和血栓發(fā)生率低等優(yōu)點，是CDT的理想入路。但是經(jīng)腘靜脈入路需將患者體位改為俯臥位，不利于術(shù)者長時間操作。

CDT的給藥模式主要有泵入式給藥、脈沖式給藥和混合式給藥。泵入式給藥是指將溶栓藥物通過靜脈輸液泵勻速、持續(xù)地通過導(dǎo)管泵入血栓內(nèi)。泵入式給藥雖然可以使溶栓藥物持續(xù)作用于血栓，但是由于藥物的流速是勻速，在血管堵塞嚴(yán)重處藥物濃度低而在堵塞較輕處藥物濃度反而高，從而產(chǎn)生“聚集效應(yīng)”，不利于血栓的徹底溶解。脈沖式給藥是指將溶栓藥物通過裝置高速注入血栓內(nèi)，可很好地降低“聚集效應(yīng)”，并且由于溶栓藥物高速注入血栓，可將血栓粉碎從而增加了溶栓藥物與血栓的接觸面積，進(jìn)一步提高溶栓效率。在高壓脈沖灌注模式下使用CDT治療LEDVT的療效優(yōu)于在泵入式給藥模式下，同時療程及藥物用量也更少[15]。混合式給藥是結(jié)合泵入式給藥和脈沖式給藥的優(yōu)點的一種給藥方式，在混合式給藥模式下使用CDT治療LEDVT的療效優(yōu)于單一給藥模式。武貝等人[16]研究表明混合式給藥的急性髂股靜脈血栓患者的靜脈通暢率相比于單一的給藥方式更高，但并發(fā)癥發(fā)生率相似。

血栓在超聲的直接照射下其內(nèi)部的纖維蛋白基質(zhì)會發(fā)生變化，從而與溶栓藥物的親和力增強。此外，超聲可產(chǎn)生局部空化現(xiàn)象，加速藥物的擴散。ENGELBERGE等[17]稱在常規(guī)CDT中添加血管內(nèi)超聲能量用于急性股深靜脈血栓形成的治療對相關(guān)的臨床或雙工超聲檢查結(jié)果沒有任何影響。SCHRIJVER等[18]指出與CDT相比，超聲加速CDT可使近期旁路移植術(shù)后血栓復(fù)發(fā)的患者溶栓時間顯著縮短。LU等[19]研究報道超聲加速CDT在溶栓早期有較高程度的溶栓率，然而遠(yuǎn)期血管通暢率及PTS發(fā)生率與CDT差異不明顯。雖然超聲加速CDT并不能提高CDT的療效和降低PTS的發(fā)生率，但是它能夠在一定程度上縮短CDT過程所用的時間，減輕患者因介入手術(shù)帶來的痛苦。

3.2 PMT

經(jīng)皮機械血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）主要有兩種作用機制，第一種為流體動力學(xué)血栓清除，是通過裝置中的導(dǎo)管口噴射出高速生理鹽水來清除血栓;第二種為旋切血栓清除，是用高速旋轉(zhuǎn)的塑料刷來粉碎血栓[20]。MONSKY等[21]研究表明PMT清除血栓的效率高，溶栓藥物的用量少，而且發(fā)生出血的可能性較低。國內(nèi)外報道PMT與CDT相比，兩者對LEDVT的療效和并發(fā)癥發(fā)生可能性相似，但是PMT具有藥物用量更少、溶栓時間和住院時間更短等優(yōu)勢[22～23]。然而，PMT可能會導(dǎo)致靜脈瓣膜損傷、溶血、血紅蛋白尿和急性腎功能損傷等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且PMT的費用較CDT更高，因而CDT在臨床上使用更為廣泛。臨床上PMT也常常用于LEDVT的急性并發(fā)癥APE的治療。SCHMITZ-RODE等[24]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮穿刺置入豬尾旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管治療大面積APE，能夠迅速且安全地改善血流動力學(xué)狀況，再通血栓面積的平均值約為APE面積的三分之一。該方法尤其適用于右心衰竭威脅，加速溶栓的高危患者，并且可作為手術(shù)栓塞切除術(shù)的微創(chuàng)替代方法。YOSHIDA等[25]研究指出旋轉(zhuǎn)雙向血栓切除術(shù)作為大面積APE的治療方法，可明顯且迅速改善血流動力學(xué)狀況，并能夠改善預(yù)后。旋轉(zhuǎn)雙向血栓切除術(shù)可能為大面積APE患者提供更好的溶栓條件。

3.3 藥物-機械聯(lián)合血栓清除術(shù)

該方法是CDT聯(lián)合PMT的一項技術(shù)，先用PMT將血栓粉碎從而增加血栓的表面積，再用CDT溶解血栓，這種技術(shù)的優(yōu)勢在于可使溶栓藥物與血栓接觸更加充分，使溶栓效率更高，出血風(fēng)險更低。肖亦明等[26]研究發(fā)現(xiàn)下腔靜脈濾器置入術(shù)后藥物-機械偶聯(lián)血栓清除術(shù)治療LEDVT是安全、有效、可靠的。然而，藥物-機械聯(lián)合血栓清除術(shù)能否降低PTS的發(fā)生率尚不能肯定。假如可以有效降低PTS的發(fā)生，那么這一優(yōu)勢有可能使該治療方法的臨床應(yīng)用得以迅速推廣。

3.4 球囊擴張聯(lián)合CDT

當(dāng)髂股靜脈出現(xiàn)狹窄性病變時，解除狹窄疏通血管是預(yù)防LEDVT形成及PTS的重要手段。球囊擴張是指從切開的血管插入一個可擴張的球囊，將球囊伸入到血管狹窄部位，通過球囊的物理擴張以解除血管狹窄，起到疏通血管的作用。然而血管具有彈性回縮特性，僅僅通過球囊擴張治療靜脈狹窄效果并不理想。球囊擴張聯(lián)合CDT時，球囊膨脹使血管擴張，溶栓藥物和血栓的接觸面積增大，可加快CDT的溶栓速度，療效優(yōu)于單一技術(shù)的使用。張章等人[27]報道球囊擴張碎栓聯(lián)合CDT對急性LEDVT的治療效果優(yōu)于單獨使用球囊擴張或CDT，其對于陳舊性血栓的治療效果更好。

3.5 腔內(nèi)支架成型

LEDVT的慢性期病人主要通過腔內(nèi)支架成型來改善深靜脈回流，臨床上常用金屬或合金型材料的支架。按照作用機制可劃分為自膨式支架、球囊擴張式支架和記憶合金支架，其中球囊擴張式常用于深部血管[28]。尹志達(dá)等[29]研究表明下肢動脈硬化閉塞癥患者行球囊擴張支架置入術(shù)療效好，患者的生命質(zhì)量得以提高。如果將球囊擴張支架置入術(shù)用于LEDVT患者的治療，療效應(yīng)該也會不錯。

4 下腔靜脈濾網(wǎng)在LEDVT介入治療的應(yīng)用

LEDVT患者行溶栓治療后由于血栓溶解成為血栓小碎片有導(dǎo)致APE的可能。張凌宇[30]研究指出在造影下置入下腔靜脈濾網(wǎng)對LEDVT后APE具有積極的預(yù)防作用，值得臨床進(jìn)一步推廣。然而，美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）不推薦預(yù)防性置入下腔靜脈濾網(wǎng)[31]，因為長期留置濾網(wǎng)會引起濾網(wǎng)折斷、移位、脫落等并發(fā)癥。濾網(wǎng)主要分為臨時性濾器、永久性濾器、可回收性濾器三大類，以及最新研制出的可降解濾器和可轉(zhuǎn)換濾器。楊碩菲等[32]報道可降解轉(zhuǎn)化濾器能避免永久性濾器的相關(guān)遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及臨時腔靜脈濾器的二次手術(shù)創(chuàng)傷。隨著新型濾網(wǎng)的不斷研發(fā)，濾網(wǎng)置入的并發(fā)癥發(fā)生率可能下降，使未來LEDVT治療中常規(guī)放置濾網(wǎng)成為可能。

5 結(jié)語

LEDVT的介入治療與傳統(tǒng)治療方式單純抗凝及手術(shù)取栓相比療效更好，出血及血栓復(fù)發(fā)概率更低，臨床上值得推廣。LEDVT的急性并發(fā)癥APE和遠(yuǎn)期并發(fā)癥PTS對患者的危害都很大，研究如何降低它們的發(fā)生率也是治療的關(guān)鍵目標(biāo)之一。由于下腔靜脈濾網(wǎng)的不斷改進(jìn)和推陳出新，未來下腔靜脈濾網(wǎng)常規(guī)應(yīng)用于LEDVT的臨床治療值得期待。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-06-02 修回日期：2020-07-03）

（編輯：潘明志）

基金項目：右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院博士點學(xué)科建設(shè)項目（右醫(yī)附院〔2018〕29號）

作者簡介：吳斌，男，在讀碩士研究生，研究方向：心胸外科。E-mail：wb18677632116@163.com

[本文引用格式]吳斌，羅世官.下肢深靜脈血栓性疾病治療進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：233-236.