王曉亮 蒙麗萍 王俊強(qiáng)

【摘要】 目的：探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療對肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及胸腔積液血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法：選擇2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各42例。對照組行常規(guī)化療方案治療，在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用貝伐珠單抗治療。比較兩組臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平、卡氏功能評分（KPS）、胸腔積液VEGF水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與對照組相比，試驗(yàn)組治療總有效率較高，腫瘤特異性生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CK-19）、胸腔積液VEGF水平均較低，KPS評分較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠降低肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、胸腔積液VEGF水平，提高生存質(zhì)量，且未增加毒副反應(yīng)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 肺腺癌 貝伐珠單抗 血清腫瘤標(biāo)志物 化療 血管內(nèi)皮生長因子

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on serum tumor markers and VEGF level of pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma. Method： A total of 84 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from December 2017 to January 2020 were selected as the research objects， and the patients were divided into control group and experimental group according to random number table method， with 42 cases in each group. The control group was treated with conventional chemotherapy， and on this basis， the experimental group was additively treated with Bevacizumab. The clinical efficacy， serum tumor marker level， Kartesi functional score （KPS）， VEGF level of pleural effusions and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： Compared with the control group， the total response rate of experimental group was higher， the levels of tumor specific growth factor （TSGF）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CK-19） and VEGF in pleural effusions were lower， and the KPS score was higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with chemotherapy can reduce serum tumor markers and the level of VEGF in pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma， improve the quality of life without increasing toxic and side effects， and show high safety.

[Key words] Lung adenocarcinoma Bevacizumab Serum tumor markers Chemotherapy Vascular endothelial growth factor

First-authors address： Lianjiang Peoples Hospital， Lianjiang 524400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.007

與其他類型肺癌相比，肺腺癌擴(kuò)散轉(zhuǎn)移早、分化差，部分患者確診時(shí)病情已發(fā)生轉(zhuǎn)移，喪失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1]。惡性胸腔積液是肺腺癌常見的并發(fā)癥之一，可誘發(fā)呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，對患者生活質(zhì)量和生存期均造成嚴(yán)重影響?；熓桥R床治療肺腺癌的主要手段，以延緩病情發(fā)展，延長患者生存期，但惡性胸腔積液易反復(fù)發(fā)作，降低整體治療效果[2-3]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療是臨床治療中期非小細(xì)胞肺癌的一線方案，其屬于重組抗人VEGF單克隆抗體，能夠結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），拮抗血管新生，發(fā)揮抗腫瘤作用[4-5]。本研究分析貝伐珠單抗聯(lián)合化療對肺腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及胸腔積液血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的影響，以指導(dǎo)臨床制定合理的治療方案?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：卡氏功能評分（KPS）≥60分;經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)檢查確診為肺腺癌;造血功能良好;臨床資料完整;入組1年內(nèi)無放療或化療治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月;存在糖尿病、高血脂等慢性疾病;嚴(yán)重心腦血管疾病;過敏體質(zhì);肝腎等重要臟器功能不全。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗(yàn)組，各42例?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組行常規(guī)化療方案治療，即在100 mL的0.9%氯化鈉溶液中加入500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉[生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080230，規(guī)格：0.5 g（以C20H19N5O6計(jì)）]，靜脈滴注，第1天給藥，滴注時(shí)間≤30 min;在250 mL的5%葡萄糖注射液中加入300 mg/m2卡鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 mL︰50 mg），靜脈滴注，第1天給藥，連續(xù)治療2個(gè)周期，每個(gè)周期21 d。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用貝伐珠單抗（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg︰4 mL），在100 mL的0.9%氯化鈉溶液中加入7.5 mg/kg貝伐珠單抗，靜脈滴注，第1天化療后給藥，首次輸注時(shí)間為90 min，之后為30～60 min。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組的臨床療效。以惡性胸腔積液治療效果評估兩組臨床療效。完全緩解（CR）：胸腔積液徹底消失，維持時(shí)間≥28 d;部分緩解（PR）：與治療前相比，胸腔惡性積液減少>50%，維持時(shí)間≥28 d;無變化（NC）：與治療前相比，胸腔惡性積液增加<25%或減少<25%，維持時(shí)間≥28 d;進(jìn)展（PD）：與治療前相比，胸腔惡性積液增加>25%?？傆行?CR+PR。（2）治療前和治療2個(gè)周期后，采集兩組患者5 mL空腹肘靜脈血，離心5 min，3 500 r/min，獲取上清液，測定血清腫瘤標(biāo)志物水平，即癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CK-19）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）。（3）治療前和治療2個(gè)周期后，采集兩組患者5 mL胸腔積液樣本，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定胸腔積液VEGF水平。（4）比較兩組治療前、治療2個(gè)周期后KPS評分。（5）比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組男26例，女16例;年齡20～56歲，平均（45.26±2.31）歲;病程1～8年，平均（5.16±1.65）年。對照組男25例，女17例;年齡21～57歲，平均（45.32±2.26）歲;病程2～7年，平均（5.09±1.58）年。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 與對照組相比，試驗(yàn)組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.977，P=0.046），見表1。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對照組相比，試驗(yàn)組治療后TSGF、CK-19、CEA水平均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組KPS評分、胸腔積液VEGF水平比較 治療前，兩組KPS評分、胸腔積液VEGF水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對照組相比，試驗(yàn)組治療后KPS評分高，胸腔積液VEGF水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

惡性胸腔積液是肺腺癌常見的并發(fā)癥之一，其形成可能與以下兩點(diǎn)因素有關(guān)：（1）腫瘤的壓迫會(huì)阻礙蛋白質(zhì)、水等吸收，造成液體潴留漿膜腔;（2）腫瘤可直接侵襲胸膜或腫瘤細(xì)胞分泌功能作用異常，增加滲出液體量，使毛細(xì)血管的通透性進(jìn)一步增加，促使血管形成[6-10]。惡性胸腔積液可誘發(fā)心肺功能障礙和腎衰竭，會(huì)加速疾病進(jìn)展，降低患者生存質(zhì)量。培美曲塞+卡鉑化療方案是治療肺腺癌的常用手段，前者為多靶位葉酸拮抗劑，能對甘氨酸RNA核苷?；D(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶、胸腺嘧啶核苷酸合酶起到抑制作用，阻礙腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA合成，使細(xì)胞止于S期，發(fā)揮抗腫瘤作用，后者能誘發(fā)靶細(xì)胞DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成、復(fù)制，阻礙腫瘤細(xì)胞生長，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純化療對肺腺癌合并胸腔惡性積液患者治療效果欠佳[11-14]。

VEGF能增強(qiáng)各種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長活性，對新生血管形成起到促進(jìn)作用;經(jīng)與其酪氨酸激酶VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-1（Flt-1）受體相互作用，增加微血管滲透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、游走，與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或浸潤關(guān)系密切，在肺腺癌胸腔積液形成中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[15-17]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率、KPS評分均較對照組高（P<0.05），TSGF、CK-19、CEA、胸腔積液VEGF水平均低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;這提示聯(lián)合貝伐珠單抗治療安全性較高，能增強(qiáng)治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)。貝伐珠單抗能特異性結(jié)合VEGF，阻止其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體相互作用，抑制新生血管形成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[18-20]。貝伐珠單抗能經(jīng)拮抗VEGFA與VEGFR-2相結(jié)合，降低血管通透性，抑制胸腔積液生成;能使VEGF活性降低，阻礙腫瘤血管新生血管形成，進(jìn)一步降低血管通透性和減少腹水產(chǎn)生，抑制腫瘤生長，降低VEGF分泌，控制胸腔積液，形成良性循環(huán)。

綜上所述，肺腺癌患者行貝伐珠單抗聯(lián)合化療能夠增強(qiáng)治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平、胸腔積液VEGF水平，提高生存質(zhì)量，具有較高的安全性。

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（收稿日期：2020-09-16） （本文編輯：張爽）