李 倩，李 力

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科暨區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點室驗室，南寧 530021)

卵巢癌惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、治療難度大，已成為嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤[1]。70%以上卵巢癌為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，初始治療后大部分都能獲得臨床緩解[2]，但易復(fù)發(fā)[3]，5年生存率極低。鉑敏感復(fù)發(fā)患者占60%，隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增多，無鉑間隔期逐漸縮短，鉑敏感復(fù)發(fā)最終發(fā)展為鉑耐藥/鉑抵抗，復(fù)發(fā)后治療已成為臨床治療的難點。近三十年，復(fù)發(fā)性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治療模式主要為手術(shù)+化療兩大模塊。靶向藥物的維持治療改變了ROC的治療策略，使得ROC治療進(jìn)入了“精準(zhǔn)治療時代”。目前ROC的治療轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)+化療+維持治療的新模式，形成三駕馬車的綜合治療模式。

1 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后的手術(shù)治療

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(secondary cytoreductive surgery,SCS)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的作用值得探討。1983年Berek等[4]首次提出“二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)”，此后基本形成共識[5]，即鉑敏感ROC患者可考慮行SCS。Takahashi等[6]研究顯示，與單純化療相比，鉑敏感ROC患者行SCS聯(lián)合化療的中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS)明顯延長,但是兩者的中位總生存期(median overall survival,mOS)無明顯改善。Zang等[7]和Fan等[8]研究表明，鉑敏感ROC患者中，實現(xiàn)SCS病灶無肉眼殘留(RO切除)患者的預(yù)后最好，術(shù)中腫瘤殘余病灶體積越大，患者預(yù)后越差。關(guān)于SCS的meta分析[9]也支持SCS在鉑敏感ROC中應(yīng)用。前瞻性大樣本DESKTOP III研究[10]，相比單純二線化療，SCS聯(lián)合化療給鉑敏感ROC患者帶來mPFS獲益(19.6個月 vs 14.0個月，P<0.001)，其OS最終數(shù)據(jù)尚未成熟。然而Coleman等[11]GOG-0213研究對SCS的價值提出了質(zhì)疑，該研究與DESKTOP III研究設(shè)計類似，相比非手術(shù)組，手術(shù)組并未延長患者的mPFS和mOS，SCS聯(lián)合化療并未給患者帶來生存獲益。值得注意的是，該研究存在諸多混淆因素和偏倚：腫瘤體積相對較小、腫瘤負(fù)荷較小，患者對鉑很敏感,中位無鉑間隔期達(dá)20.4個月；高達(dá)84%的手術(shù)患者接受了貝伐珠單抗治療和維持治療，這些因素可能抵消了手術(shù)的作用。因此，DESKTOP III研究的最終結(jié)果OS顯得尤為關(guān)鍵，如果證實了GOG-0213中OS的結(jié)論，SCS可能被放棄。

綜上所述，二次手術(shù)在ROC治療中存有許多爭議。并非所有ROC患者都能從SCS中獲益，需有效的評分系統(tǒng)篩選適合手術(shù)的患者。目前國際上已有的較為系統(tǒng)和成熟的評分系統(tǒng)有2個：(1)德國合作組在DESKTOP-I研究背景中提出AGO評分[12]，初次手術(shù)沒有病灶殘留(R0)、復(fù)發(fā)時ECOG體能評分≤1以及CT沒有腹水的情況為AGO陽性，其他情況為AGO陰性。(2)復(fù)旦中山團(tuán)隊提出的手術(shù)切除率預(yù)估模型iMODELSCR風(fēng)險評分系統(tǒng)，見表1[13]。

表1 iMODELSCR風(fēng)險評分系統(tǒng)

表2 ECOG評分

NCCN指南[14]推薦化療結(jié)束后6～12個月復(fù)發(fā)患者，充分術(shù)前評估，對于孤立、局限病灶可完整切除達(dá)到RO且無腹水可考慮二次手術(shù)。目前正在開展的有關(guān)復(fù)發(fā)性卵巢癌二次手術(shù)臨床研究有德國DESKTOP III研究(AOG評分)、中國SGOG的SOC-1研究(iMODEL風(fēng)險評分),SCS價值亟待獲得前瞻性隨機(jī)對照的臨床研究證實。

2 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后的全身化療藥物的使用

2.1 鉑敏感ROC的化療 對于鉑敏感ROC患者的治療，首先是術(shù)前評估是否適合行滿意SCS(RO切除)，再次是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±貝伐珠單抗(Bevacizumab，Bev)。已證實的有效方案包括：卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗[15]、卡鉑/吉西他濱/貝伐珠單抗[16]、卡鉑/紫杉醇[17]、卡鉑/多西紫杉醇[18]、卡鉑/吉西他濱[19]、卡鉑/脂質(zhì)體阿霉素[20]、順鉑/吉西他濱[21]、卡鉑/白蛋白結(jié)合型紫杉醇(紫杉醇過敏者)?；诖笮团R床研究，NCCN指南[14]推薦抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑敏感ROC患者。對于不能耐受聯(lián)合治療的鉑類敏感型ROC患者，首選單藥是卡鉑、順鉑或奧沙利鉑[22]。

2.2 鉑耐藥ROC的化療 鉑耐藥/鉑抵抗卵巢癌是目前臨床中最棘手的問題?；颊叩闹委熢瓌t是以控制癥狀為主，減少不良反應(yīng)和保證生活質(zhì)量[23]。治療手段是通過非鉑類化療藥物、靶向藥物等延長無鉑治療間隔恢復(fù)鉑敏感性。非鉑類單藥化療的客觀緩解率(overall response rate，ORR)大致相近，包括紫杉醇周療21%[24]、吉西他濱19%[25]、脂質(zhì)體阿霉素26%[26]、拓?fù)涮婵?0%[27]、口服依托泊苷19.2%。其他可能有效的藥物包括異環(huán)磷酰胺12%、六甲蜜胺14%?？梢姡倾K單藥化療的ORR約20%。其中紫杉醇周療和吉西他濱是基于隨機(jī)對照試驗基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[28-29]。紫杉醇周療方案對比紫杉醇三周療的方案，前者的應(yīng)答率和PFS優(yōu)于后者[30]。脂質(zhì)體阿霉素與拓?fù)涮婵颠M(jìn)行了比較，前者顯示出更好的毒性和更好的活性[31]。

3 卵巢上皮癌復(fù)發(fā)后靶向治療

近幾年，復(fù)發(fā)性卵巢癌靶向藥物維持治療相關(guān)研究取得很大進(jìn)展，越來越多高效、低毒的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)入了“靶向治療新時代”。目前靶向藥物有兩類，一類是抗血管生成藥物，另一類是二磷酸腺苷核糖多聚酶抑制劑(PARPi)。

3.1 抗血管生成藥物 血管生成抑制劑通過阻斷對腫瘤內(nèi)新血管形成起到關(guān)鍵作用的促血管生成因子及其受體，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的作用?？寡苌伤幬锎硭帪锽ev。表3中OCEANS研究表明，相比傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療，化療期間聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)束化療后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療直至疾病進(jìn)展的治療模式改善了鉑敏感ROC患者的mPFS和ORR，但PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為mOS獲益。GOG-0213研究與OCEANS研究類似，研究數(shù)據(jù)同樣證明了抗血管藥物聯(lián)合含鉑雙藥化療給鉑敏感ROC患者的mPFS和mOS帶來一定程度的延長。AURELIA研究表明，在鉑耐藥ROC患者中，接受非鉑單藥(紫杉醇、拓?fù)涮婵祷蛑|(zhì)體多柔比星)化療或單藥聯(lián)合貝伐珠單抗化療，相比單藥化療組，聯(lián)合組延長了患者mPFS，但mOS并未得到改善。

總體而言，貝伐珠單抗的III期臨床研究給鉑敏感復(fù)發(fā)、鉑耐藥復(fù)發(fā)的患者帶來生存獲益。然而，這些臨床試驗是針對高度選擇的患者和不同于現(xiàn)實臨床實踐環(huán)境的標(biāo)準(zhǔn)化條件而設(shè)計的，需真實世界的證據(jù)來進(jìn)一步表明貝伐珠單抗的有效性和安全性。

3.2 PARPi單藥靶向治療 研究表明，PARP酶活性受抑制，同時BRCA基因突變會導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination repair，HRD)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[34-35]。從作用機(jī)理而言，HRD陽性的腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物或PARPi更敏感，通過基因檢測生物標(biāo)記物來指導(dǎo)卵巢癌的靶向治療。此外，除了關(guān)鍵性BRCA基因，其他HRR相關(guān)基因如PALB2、CDK12、RAD51等發(fā)生突變都會引起HRR，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定[36]。目前，已獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床的PARPi主要有奧拉帕利、尼拉帕尼和魯卡帕尼。

表4中多項大型臨床研究證實，對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，二次減瘤術(shù)后化療或直接化療獲得完全緩解(complete response，CR)或部分緩解(partial response，PR)后，均可從PARPi單藥二線維持治療中獲益，實驗組顯著優(yōu)于對照組。無論BRAC基因或HRD狀態(tài)，PARPi均可為鉑敏感ROC患者帶來獲益。其中，BRAC基因突變患者獲益最明顯，而HRD陽性受益優(yōu)于HRD陰性，ROC患者可根據(jù)生物標(biāo)記物指導(dǎo)治療決策。由于尚無頭對頭的研究數(shù)據(jù)，不宜直接比較PARPi之間療效。值得注意的是，維持治療的前提條件是鉑敏感復(fù)發(fā)患者含鉑化療達(dá)到CR/PR,而對于鉑耐藥復(fù)發(fā)患者達(dá)CR/PR后的維持治療尚無循證學(xué)證據(jù)。此外，PARPi在攜帶BRCA突變/HRD患者中療效更顯著,而貝伐珠單抗則無相關(guān)的生物標(biāo)記物以判斷其敏感性，有待相關(guān)研究探索。

表5中研究表明PARPi單藥在多線后鉑耐藥ROC中顯示出良好的療效，尤其是在BRCA基因突變型患者中ORR能超過傳統(tǒng)非鉑單藥化療的ORR(約20%左右),PARPi已批準(zhǔn)用于后線卵巢癌單藥治療。而PARPi單藥在BRCA野生型鉑耐藥ROC治療中數(shù)據(jù)有限，這部分患者值得進(jìn)一步研究。這些研究都是單臂研究，缺乏PARPi單藥與臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比用于鉑耐藥ROC治療的隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)，兩者療效優(yōu)劣有待進(jìn)一步證實。

表3 貝伐珠單抗在ROC治療中的療效

表4 PARPi單藥在鉑敏感ROC中的療效

表5 PARPi單藥在鉑耐藥ROC中的療效

總之，基于上述大型臨床研究，2020第1版NCCN指南[44]指出鉑敏感復(fù)發(fā)后治療達(dá)CR/PR，有3種選擇，即可接受維持治療，可參加臨床試驗，可觀察。關(guān)于維持治療，化療時已用貝伐珠單抗者，可繼續(xù)使用貝伐珠單抗，若考慮使用PARPi，需停用貝伐珠單抗；化療時未用貝伐珠單抗者，可采用PARPi維持治療。

3.3 去化療模式 對于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是滿意的再次減瘤術(shù)+含鉑聯(lián)合化療+靶向藥物維持治療，提示患者在復(fù)發(fā)后，化療結(jié)束達(dá)CR/PR后才能接受維持治療，而臨床上，部分患者不能耐受反復(fù)的化療。因此，有部分學(xué)者提出去化療的概念，以靶向藥物替代化療，在相同療效下減少治療的毒副作用,延長無鉑使用的間歇，為鉑再次使用創(chuàng)造條件。Mirza等[45]AVANOVA2研究顯示，無論HRD狀態(tài)，相比單藥尼拉帕尼，尼拉帕尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為無化療方案治療鉑敏感ROC患者可顯著延長PFS(11.9個月vs 5.5個月,HR=0.35,95%CI為0.21～0.57，P<0.0001)。該研究結(jié)論有待III期臨床試驗證實。Penson等[46]SOLO3研究也采用了去化療模式，該研究以非鉑單藥化療(脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱和拓?fù)涮婵?作為對照，顯示出單純奧拉帕利對攜帶BRCAm的鉑敏感ROC患者的顯著療效。對于臨床上難以耐受化療毒副作用的患者，可考慮選擇PARP抑制劑單藥。這兩項研究設(shè)計均存在缺陷:(1)在鉑敏感ROC患者中未設(shè)立含鉑化療+PARPi維持治療對照組，尚且不能說明靶向藥物去化療模式是否優(yōu)于已證實的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。(2)去化療方案納入均是鉑敏感復(fù)發(fā)患者，沒有涉及鉑耐藥患者，后者的研究更加重要。

目前，對于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,尚無直接證據(jù)證實靶向治療能替代化療，手術(shù)和化療仍是復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的基礎(chǔ)。免疫檢查點抑制劑/PRAR抑制劑聯(lián)合抗血管生成的無化療方案是安全的、可耐受的，并可作為臨床療效的證據(jù)。期待更多高級別證據(jù)的臨床試驗結(jié)果，使得無化療方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌成為可能。

隨著卵巢癌全程管理理念的發(fā)展，ROC患者維持治療階段相關(guān)不良反應(yīng)(AEs)的管理顯得至關(guān)重要。貝伐珠單抗主要AEs有高血壓、蛋白尿、胃腸穿孔等。PARP抑制劑AEs主要包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，最常見的有惡心、嘔吐、乏力和貧血等。對于1～2級AEs通常不需中斷PARPi治療。對于≥3級的嚴(yán)重AEs需減量甚至停用PARPi。對于體重<77kg患者，200mg劑量尼拉帕尼相比300mg劑量可降低ROC患者血小板減少的發(fā)生率[47]。當(dāng)患者出現(xiàn)難以糾正的貧血、血小板減少時，可考慮PARP抑制劑誘發(fā)的造血系統(tǒng)腫瘤，應(yīng)立即停用PARPi[48]。總體而言，AEs仍是可控可防。

4 免疫治療

分子靶向治療方興未艾，免疫治療又為ROC治療開辟了新的方向。免疫治療進(jìn)展主要包括免疫單藥治療或免疫治療聯(lián)合PARPi。免疫檢查點抑制劑作用靶點包括抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)等。

Matulonis等[49]KEYNOTE-100研究顯示，帕博利珠單抗單藥用于ROC患者表現(xiàn)出了一定的活性，總?cè)巳褐械腛RR為8%，而傳統(tǒng)的化療藥物治療鉑耐藥ROC患者ORR約為20%。由此可見，單用免疫治療ROC患者的療效不佳。此外，該研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 CPS≥10可作為療效預(yù)測因子。而既往治療線數(shù)和鉑敏感程度與療效無關(guān)。已有研究表明，單藥PARPi對BRCA突變型且鉑耐藥ROC療效甚好，ORR達(dá)25%～30%[50-51]，對BRCA突變型且鉑抵抗ROC的ORR有14%[41,52]，而對BRCA野生型且鉑耐藥ROC的ORR僅有5%[53-54]。單藥PD-1/PD-L1抑制劑在鉑耐藥ROC中ORR僅為10%[49]。早期臨床試驗提示PD-1抗體聯(lián)合PARPi具有協(xié)同效應(yīng)?？傮w來看，PD-L1抑制劑單藥療效甚微，免疫抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑治療ROC將是一個新的研究方向。

TOPACIO研究[55]數(shù)據(jù)顯示，在入組的62例鉑耐藥ROC患者中，PARP抑制劑尼拉帕尼聯(lián)合抗PD-1單抗帕博利珠單抗治療顯示出療效。該研究總體人群的ORR約為18%，該研究針對46例生物標(biāo)記物選擇患者的分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法在BRCAm患者中的ORR約為29%(2/7)，BRCAwt患者ORR約為26%(9/34)，HRD(+)患者ORR約為27%(4/15)，HRD(-)患者ORR約為29%(7/24)，可見患者的療效與生物標(biāo)記物的狀態(tài)無關(guān)，各亞型患者均可獲益。該聯(lián)合療法比已有研究報道的單藥尼拉帕尼或單藥帕博利珠單抗治療的活性要高。此項研究屬于單臂試驗，未設(shè)置非鉑單藥化療對照組且樣本量偏小易導(dǎo)致數(shù)據(jù)存在偏倚，需更大樣本量的前瞻性試驗進(jìn)一步證實。

綜上所述，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑抗PD-L1抗體在鉑耐藥ROC患者中顯示出顯著療效，聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥，聯(lián)合用藥治療ROC將是未來的研究方向，需要更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

5 結(jié)語和展望

隨著新藥物的研發(fā)應(yīng)用，卵巢癌的治療將更加規(guī)范化、個體化和精準(zhǔn)化。靶向藥物維持治療顯著延長了卵巢癌患者復(fù)發(fā)時間，卵巢癌進(jìn)入長期可控制的綜合性慢病管理。Ⅱ期臨床研究證實了PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的療效，大規(guī)模的PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥和免疫治療藥物的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行，這將為臨床治療提供更多思路。