呂圣龍，劉贊華

(南京市高淳人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 213000)

0 引言

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床癥狀的出現(xiàn)遲于病理改變，因此對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的早期診斷、早期治療尤為重要。神經(jīng)功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)60%-90%的患者存在周圍神經(jīng)病變，但30%-40%的患者無自覺癥狀[2]。新近出現(xiàn)的NeurometerCPT/C神經(jīng)測(cè)量技術(shù)可以客觀定量評(píng)價(jià)小神經(jīng)纖維功能狀況，選擇性興奮小纖維神經(jīng)，是目前唯一一種可全面評(píng)價(jià)感覺神經(jīng)纖維(包括有髓、無髓纖維)功能的非侵襲性、操作簡單的新的電生理檢測(cè)方法，能夠定量的測(cè)定感覺神經(jīng)受損程度，評(píng)價(jià)和觀察神經(jīng)功能的完整性[3-5]。本研究對(duì)50位1型糖尿病患CPT檢測(cè)，旨在為評(píng)估其在1型糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)中的早期診斷價(jià)值，以便及時(shí)預(yù)防和治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至2019年12月于我科及內(nèi)分泌科住院的T1DM患者50例，所有患者按1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為1型糖尿病。DPN診斷符合中國糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因引起的周圍神經(jīng)病變，包括藥物或毒物中毒、結(jié)締組織病、代謝疾病或遺傳疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全等； 所有患者均未接受影響神經(jīng)功能的藥物治療。本研究經(jīng)南京市高淳人民醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者及健康志愿者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 采集年齡、性別、病程、血壓、吸煙史、是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)等數(shù)據(jù)。研究對(duì)象空腹至少8 h以上,羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、血脂、血清胱抑素C; 采用Bio-Rad全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀以高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c); 用尿白蛋白測(cè)定試劑盒及肌酐測(cè)定試劑盒檢測(cè)尿微量白蛋白/尿肌酐。

1.2.2 神經(jīng)電生理檢查

應(yīng)用丹麥Medtronic肌電誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測(cè)，皮溫30℃左右，室溫25℃，室內(nèi)環(huán)境安靜，分別測(cè)量正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.2.3 CPT檢測(cè)

應(yīng)用美國Neurotron公司生產(chǎn)的感覺神經(jīng)定量檢測(cè)儀(neurometer)，在患者處于完全放松狀態(tài)，室溫約(24±1)℃，由同一位操作者分別選擇雙手食指、雙足拇趾為測(cè)試點(diǎn)，檢測(cè)正中神經(jīng)、腓腸神經(jīng)功能。每個(gè)測(cè)試點(diǎn)分別測(cè)試2000Hz、250 Hz、5 Hz時(shí)電流感覺閾值(CPT)，2000Hz、250 Hz、5 Hz電流分別對(duì)Aβ粗有髓神經(jīng)纖維、Aδ類細(xì)有髓神經(jīng)纖維和C類無髓神經(jīng)纖維進(jìn)行恒流正弦波電刺激。

表1 非DPN組與DPN組有關(guān)臨床資料對(duì)比(±s)

表1 非DPN組與DPN組有關(guān)臨床資料對(duì)比(±s)

注：BMI：體重指數(shù);HbA1c：糖化血紅蛋白;FPG :空腹血糖;TC:總膽固醇;TG :甘油三酯;HDL-C :高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇。

非DPN組(n=28)DPN組(n=22) P值性別(男/女) 14/14 14/8年齡(歲) 56.3±12.4 59.1±10.8 0.58高血壓病史(n，%) 20(71.4) 17(77.3) 0.62 BMI(kg/m2) 24.8±3.3 24.6±3.3 0.33病程(年) 6.38±5.50 7.18±6.05 0.02吸煙史(n，%) 20(71.4) 16(72.7) 0.43 HbA1c(%) 8.17±2.33 8.78±2.31 0.04 FPG(mmol/L) 8.95±3.75 10.80±4.22 0.00 TG(mmol/L) 2.1±1.8 2.3±1.5 0.73 TC(mmol/L) 4.73±1.12 4.89±1.12 0.21 HDL-C(mmol/L) 1.22±0.42 1.28±0.45 0.39 LDL-C(mmol/L) 2.67±0.60 2.85±0.84 0.88尿微量白蛋白肌酐比(mg/mmolL) 3.1±0.5 4.4±0.8 0.88 DR(mmol/L) 5(17.9) 6(27.3) 0.01血清胱抑素C(mmol/L) 2.84±0.87 3.25±1.01 0.03

1.2.4 10g尼龍絲試驗(yàn)[6]

患者取仰臥位行10 g尼龍絲壓力覺檢查，將尼龍絲垂直于測(cè)試處皮膚(雙足拇趾以及第1、第4跖掌面)，施壓使尼龍絲彎曲約1 cm，持續(xù)1～2 s，患者閉眼回答是否感覺到單絲刺激，每個(gè)部位各測(cè)試3次，如2次以上回答錯(cuò)誤則視為異常。檢查時(shí)需避開胼胝及潰瘍部位，測(cè)定下一點(diǎn)前需暫停2～3 s。

1.2.5 密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)[7]包括

足外觀、踝反射及大腳趾震動(dòng)覺評(píng)分。足外觀：正常0分，不正常1分(畸形、干燥、胼胝、感染、開裂)，若有潰瘍?cè)偌?分。踝反射和大腳趾震動(dòng)覺分別為：正常0分，減退0.5分，消失1分。MNSI＞2分為異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以具體數(shù)目或百分比表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布后，兩獨(dú)立樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析。以“中國DPN診療規(guī)范”為“金標(biāo)準(zhǔn)”，比較不同檢查方法受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)，并分析其敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及生化指標(biāo)的比較

研究共納入50例患者，其中男28例，女22例，平均年齡(58.1±9.7)歲。DPN發(fā)生率為44%，其中DPN組22例，非DPN組28例。DPN組糖尿病病程、HbA1c、FPG、血清胱抑素C及DR發(fā)生率均高于非DPN組(P＜0.05)(表1)。

2.2 CPT與NCV、MNSI量表的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示CPT 2000、250以及5 Hz值與神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.360、-0.142、-0.581，P＜0.01)； CPT 2000、5Hz值與MNSI分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)(r=0.135、0.189，P＜0.05)(表2)。

表2 CPT與NCV、MNSI量表的相關(guān)性分析(r)

2.3 CPT、10 g尼龍絲試驗(yàn)、MNSI量表、NCV 檢查對(duì)DPN的診斷價(jià)值比較

用AUC分析不同檢查方法的診斷價(jià)值，AUC值越大，診斷準(zhǔn)確性越高。CPT 2000、250、5 Hz，10 g尼龍絲試驗(yàn)，MNSI量 表，以 及NCV檢 查 的AUC分 別 為0.876、0.783、0.706、0.768、0.793、0.846，其中，CPT 2000 Hz診斷DPN的敏感性最高為77.14%，而NCV特異性最高為95.84%(表3)。

表3 不同檢查方法對(duì)DPN的診斷價(jià)值

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是1型糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚，多數(shù)為神經(jīng)內(nèi)膜病變繼發(fā)性出血、缺氧所致，常表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘、軸索變性、神經(jīng)滋養(yǎng)血管硬化、后根神經(jīng)細(xì)胞萎縮，從而表現(xiàn)其神經(jīng)功能障礙。由于其起病隱匿，無明顯的癥狀或缺乏陽性體征，因而糖尿病性周圍神經(jīng)病臨床診斷率較低。既往我們的研究發(fā)現(xiàn)電流感覺閾值(CPT)可以早期發(fā)現(xiàn)T1DM患者周圍神經(jīng)受損[8]，能為糖尿病周圍神經(jīng)病的早期診斷提供有效證據(jù)，此次我們橫向評(píng)估CPT、10 g尼龍絲試驗(yàn)、密西根神經(jīng)病變篩選表(MNSI)，以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查(NCV)的對(duì)DPN的診斷價(jià)值。

既往國外Tesfaye[9-10]等研究發(fā)現(xiàn)病程長短、血糖控制欠佳、吸煙等與DPN的發(fā)生密切相關(guān)，而控制這些危險(xiǎn)因素可以降低糖尿病性神經(jīng)病的發(fā)生率。本研究中，DPN組病程、HbAlc及FPG水平、血清胱抑素C以及DR的發(fā)生率均高于非DPN組，這一結(jié)果提示，臨床醫(yī)生在工作中需特別關(guān)注年齡大且有吸煙史的T1DM患者，其發(fā)生DPN的概率更高。既往在1型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)胱抑素C較正常人高，胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)，其與組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、同型半胱氨酸等相互作用，參與了糖尿病血管病變、神經(jīng)病變的病理過程，具體相應(yīng)機(jī)制尚待研究。David M等[11]在509例成人1型糖尿病患者中進(jìn)行了為期(23±9)年的前瞻性研究，結(jié)果顯示高水平的血清CysC與冠脈粥樣硬化進(jìn)展顯著相關(guān)。但胱抑素C與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系目前尚不明確。本研究通過觀察了血清 CysC水平與1型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變組患者血清CysC水平明顯高于1型糖尿病不伴周圍神經(jīng)病變組。

目前，臨床上篩查和評(píng)估DPN病情常用的檢查方法包括各種神經(jīng)量表、10 g尼龍絲壓力覺測(cè)定、電流感覺閾值、NCV等，以上檢查側(cè)重點(diǎn)各不相同。MNSI量表分別從神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射和感覺功能進(jìn)行量化評(píng)估神經(jīng)功能。10 g尼龍絲檢查主要檢測(cè)患者的輕觸覺，用于評(píng)估大直徑有髓外周感覺神經(jīng)纖維功能。但MNSI量表及10 g尼龍絲檢查均受患者主觀感受影響，重復(fù)性不佳，且診斷DPN缺乏特異性。NCV可以客觀重復(fù)地檢測(cè)周圍神經(jīng)病變，但DPN早期神經(jīng)病變以小直徑有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維變性脫失為主，隨病情的發(fā)展逐漸出現(xiàn)大直徑有髓神經(jīng)纖維變性[12]。NCV只能反映有髓鞘的大神經(jīng)纖維的功能狀態(tài)，對(duì)鑒別小神經(jīng)纖維病變及無髓鞘的神經(jīng)纖維病變不敏感。因此，僅以NCV作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致部分僅有末梢神經(jīng)病變的早期DPN患者漏診。CPT是應(yīng)用3種不同頻率的電流刺激感覺閾值來全面評(píng)估周圍神經(jīng)功能。CPT2000 Hz用于評(píng)估支配輕觸覺和壓力覺的大直徑有髓鞘神經(jīng)纖維(Aβ類)功能，CPT250 Hz用于檢測(cè)支配快痛覺、溫度覺和壓力覺的小直徑有髓鞘神經(jīng)纖維(Aa類)功能，而CPT 5 Hz主要檢測(cè)傳導(dǎo)溫度覺、慢痛覺及支配自主神經(jīng)功能的無髓鞘神經(jīng)纖維(C類)功能。所以CPT與NCV相比可以發(fā)現(xiàn)早期的小直徑有髓鞘神經(jīng)纖維，以及無髓鞘神經(jīng)纖維損傷。前期研究[8,13]表明，CPT在無臨床癥狀的糖尿病周圍神經(jīng)病變的早期診斷中起重要作用。

本研究中相關(guān)性分析顯示，CPT2000、250及5Hz與NCV呈負(fù)相關(guān)，而CPT 2000、5 Hz與TCSS量表數(shù)值呈正相關(guān)，提示CPT與其他評(píng)估DPN病變的檢查均具有良好的相關(guān)性。雖然NCV在所有檢查方法中具有最高的特異性，但其敏感性較低。部分DPN患者在疾病早期已出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)及癥狀，但病變尚未累及大直徑有髓鞘神經(jīng)纖維，NCV檢查仍為正常。因此，不推薦NCV檢查用于DPN的篩查。而在所有檢查方法中，CPT2000 Hz的AUC最大，且其診斷DPN的敏感性最高，提示CPT檢查在DPN的篩查以及早期診斷中具有較高的臨床價(jià)值。

綜上所述，NCV對(duì)小直徑有髓鞘及無髓鞘神經(jīng)纖維病變欠敏感，可能會(huì)漏診部分早期DPN患者。CPT能定量地測(cè)定不同類型感覺神經(jīng)纖維受損程度，為DPN的早期診斷提供了一種新的評(píng)估手段，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢查技術(shù)的不足。