安濤 綜述 韓森 審校

肺癌是全球范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）［1］。肺癌的總體預后較差［2-3］，但是隨著近十幾年腫瘤驅動基因的發(fā)現(xiàn)，靶向治療藥物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC 的治療效果，顯著延長了患者的生存期。目前，比較明確的針對NSCLC 的治療靶點包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）等［4-5］，另外還有抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體和多靶點小分子抑制劑等［6］。

抗腫瘤治療相關的心血管毒性包括9大類［7］：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血壓；3）冠心??；4）心律失常；5）血栓栓塞性疾??；6）周圍血管病和腦卒中；7）肺動脈高壓；8）瓣膜病；9）心包疾病及其他。隨著靶向藥物的應用以及肺癌患者生存期的延長，抗腫瘤治療相關的心血管毒性逐漸顯現(xiàn)，因此引起越來越多的關注。既往研究顯示，生存時間超過5年的腫瘤患者與非腫瘤患者相比，心血管病死亡率增加1.3～3.6倍［8］。本文將針對肺癌患者的靶向治療過程中可能發(fā)生的心血管毒性進行綜述。

1 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

對于存在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的客觀緩解率（objective response rate，ORR）可高達80%［9］，與化療相比能夠顯著延長無進展生存期，改善患者的生存質量［10-12］。因此，EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線首選EGFR-TKI治療。但是，在第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）剛剛應用于臨床之時，即發(fā)現(xiàn)存在不同程度的心血管毒性。如吉非替尼可導致急性冠脈綜合征［13-14］，其機制可能為吉非替尼促進血小板產(chǎn)生血栓素A2，直接破壞冠狀動脈粥樣斑塊［15］?？傮w來說，第一代EGFR-TKI對于心臟的毒性較小。Wang等［16］利用人體多能干細胞來源的心肌細胞，從心肌代謝的角度證實厄洛替尼對于人心肌細胞的不良影響較小。

第二代EGFR-TKI 的代表藥物包括阿法替尼和達可替尼［17-18］。阿法替尼除作用于EGFR 受體，還作用于HER-2 受體，這使得人們擔心阿法替尼可能會像曲妥珠單抗一樣，增加左室射血分數(shù)下降和心力衰竭的風險。但是后來針對阿法替尼的心臟安全性分析顯示，與安慰劑相比阿法替尼并未增加左室射血分數(shù)下降的風險；與化療相比，其引發(fā)左室射血分數(shù)下降的風險甚至更低［19］。在達可替尼與吉非替尼進行頭對頭比較的ARCHER 1050 研究［18］中，達可替尼組有4%的患者發(fā)生1～2級高血壓，1%患者出現(xiàn)3級高血壓。

第三代EGFR-TKI 的代表藥物是奧希替尼［9］，雖然其療效更優(yōu)，但心臟毒性明顯高于第一、二代。一項基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良反應報告系統(tǒng)的回顧性研究顯示，奧希替尼與第一、二代EGFR-TKI 相比顯著增加QT 間期延長、心力衰竭和房顫的發(fā)生風險［20］。奧希替尼導致QT間期延長的問題最初是在一項大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗（AURA3 研究）［21］中發(fā)現(xiàn)的。該研究在EGFR-T790M 突變的晚期NSCLC 患者中對比奧希替尼和標準化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類）的有效性和安全性，結果發(fā)現(xiàn)，雖然奧希替尼在總體療效和安全性方面優(yōu)于化療，但超過4%的奧希替尼治療組患者出現(xiàn)QT間期延長（大部分為1～2 級），另外有5%的患者出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降。在另一項奧希替尼對比第一代EGFR-TKI 的隨機對照Ⅲ期臨床試驗（FLAURA研究）［9］中，奧希替尼組中10%的患者出現(xiàn)QT間期延長，而對照組（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出現(xiàn)QT 間期延長。該研究中，奧希替尼組和對照組中左室射血分數(shù)下降的發(fā)生率分別為3%和1%。一項薈萃分析顯示，奧希替尼導致3 級以上QT 間期延長的發(fā)生率約2%［22］。因為3 級以上的QT 間期延長可能導致尖端扭轉性室速的發(fā)生，屬于致命性的心律失常，因此需要停用奧希替尼，但停藥可能引起腫瘤快速進展。關于奧希替尼導致QT 間期延長的發(fā)生機制尚不明確，動物模型研究顯示藥物導致的QT 間期延長可能與PI3K 的信號通路抑制有關［23］。近年來，奧希替尼在EGFR突變晚期NSCLC患者中的應用日益廣泛，奧希替尼導致的左室射血分數(shù)下降和心力衰竭的報道也不少見［24-25］。在奧希替尼的真實世界的研究中，越來越多的心血管毒性事件被發(fā)現(xiàn)，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼導致3 級以上嚴重心血管毒性的發(fā)生率高達4.9%，其中主要為左室射血分數(shù)下降和心力衰竭［26］。因此，在使用奧希替尼的治療過程中，需要加強對于心血管毒性的監(jiān)測，及時對癥處理，避免發(fā)生嚴重的后果。

2 ALK抑制劑

ALK抑制劑為ALK基因融合的NSCLC患者帶來長期生存的希望，因為ALK 陽性的晚期NSCLC 患者一線接受ALK 抑制劑治療的ORR 可超過75%，中位生存期超過5年［27］，這在以往晚期NSCLC的化療中幾乎是不可能實現(xiàn)的。但ALK陽性的NSCLC患者在心血管病方面存在一個突出的特點：靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)生風險較高。研究顯示晚期NSCLC 患者中VTE 的發(fā)生率本身高達8%～15%，ALK 基因融合患者VTE 的發(fā)生率比總體NSCLC患者更高，約為36%［28］。

第一代ALK抑制劑克唑替尼也可作用于ROS-1和MET，其主要心血管毒性為竇性心動過緩和QT 間期延長［29］?？诉蛱婺岬拇笠?guī)模Ⅲ期臨床試驗（PROFILE1007，PROFILE1014 研究）中，竇性心動過緩的發(fā)生率高達10%，大部分為輕度，無明顯的頭暈、乏力或者低血壓的臨床表現(xiàn)。QT 間期延長分為兩種情況：QTcF≥500 ms的發(fā)生率為2.1%，QT間期延長的相對值≥60 ms 的發(fā)生率約5%［30-31］。另外，在克唑替尼用于ROS-1 陽性NSCLC 患者的Ⅱ期臨床試驗中，觀察到41.6%的患者存在VTE［32］，因此不排除克唑替尼的治療與VTE的發(fā)生風險增加相關。

第二代ALK抑制劑包括塞瑞替尼、阿來替尼和布加替尼（brigatinib）。賽瑞替尼同樣存在竇性心動過緩和QT間期延長的心血管毒性。研究顯示其治療相關的竇性心動過緩發(fā)生率約1.9%，QTc延長的發(fā)生率約6.5%；其中1.2%的患者因為3～4級心血管毒性導致藥物減量或者停藥［33］。心包炎或者心包積液是與塞瑞替尼治療相關的一種較為特殊的心血管毒性。研究顯示，約5.9%接受塞瑞替尼治療患者中觀察到心包炎或者心包積液［33］，盡管這一現(xiàn)象不除外由腫瘤進展心包轉移導致。類似的，阿來替尼的Ⅱ期臨床試驗（NP28761，NP28763研究）中，約5%的患者發(fā)生心動過緩/竇性心動過緩（均為1～2級），無明顯癥狀。目前未見阿來替尼導致QT間期明顯延長的報道［34］。布加替尼可以同時抑制ALK和EGFR，最突出的心血管毒性是高血壓，約5%的布加替尼治療患者出現(xiàn)3～4 級的高血壓，并且均需要對癥降血壓治療［35］。

第三代ALK抑制劑勞拉替尼（lorlatinib），即使在既往接受第一、二代ALK抑制劑治療的患者中，其ORR仍高達47.0%，并且顱內轉移的ORR高達63.0%［36］。在275例接受勞拉替尼治療的患者中，4例（1.5%）出現(xiàn)1～2級高血壓，4例（1.5%）出現(xiàn)3級高血壓；6例（2.2%）出現(xiàn)左室射血分數(shù)下降。在勞拉替尼與克唑替尼進行的頭對頭比較的臨床研究中，勞拉替尼的ORR顯著優(yōu)于克唑替尼（76%vs.58%），但3～4 級的不良反應也更多（72%vs.56%）［37］，該研究顯示勞拉替尼組高血壓的發(fā)生率高達18%，其中3級高血壓達到10%，而克唑替尼組的高血壓發(fā)生率僅為2%。

3 ROS-1抑制劑

恩曲替尼（entrectinib）作為ROS-1 抑制劑，可用于局部晚期或轉移性ROS-1 陽性NSCLC，同時也可用于NTRK 融合陽性的晚期實體腫瘤。恩曲替尼主要的心血管毒性包括周圍性水腫和低血壓。一項包含134例ROS-1陽性NSCLC 患者接受恩曲替尼治療的薈萃研究顯示，22 例（16.4%）發(fā)生周圍性水腫（均為1～2 級）；10 例（7.5%）出現(xiàn)不同程度的低血壓，其中2例（1.5%）為3級以上的低血壓［38］。

4 MET抑制劑

MET 基因是NSCLC 的一種少見腫瘤驅動基因。MET 抑制劑包括克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）、沃利替尼、tepotinib 和卡馬替尼（capmatinib）等［39-40］?？ú┨婺崾且环NⅡ型口服MET-TKI，具有多靶點作用，包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL?？ú┨婺岬闹饕难懿涣挤磻歉哐獕海诮邮芸ú┨婺嶂委煹腘SCLC 患者中約7%出現(xiàn)高血壓［41］。沃利替尼和tepotinib屬于Ⅰ型MET-TKI，高選擇性地作用于MET 14 外顯子跳躍突變的NSCLC，研究顯示單藥有效率均超過40%（不論一線還是二線治療），但二者都存在一種特殊的周圍性水腫不良反應。周圍性水腫主要指四肢水腫和顏面部水腫，其發(fā)生機制尚不明確，考慮可能與毛細血管通透性增加有關。在tepotinib的Ⅱ期臨床試驗中，高達53.8%的患者出現(xiàn)周圍性水腫，大部分為1～2 級不良反應，但7%的患者發(fā)生3 級以上周圍性水腫的不良反應［39］。卡馬替尼的一項臨床研究納入了97 例MET 14 外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者，初治患者中的ORR高達68%，經(jīng)治患者的ORR 為41%；包括MET 14 外顯子突變和MET基因擴增在內所有接受卡馬替尼治療患者中周圍性水腫的發(fā)生率高達51%（186/364），其中3～4 級水腫的發(fā)生率為9%［42］。針對周圍性水腫目前沒有特別有效的預防和治療措施，但需注意排查其他導致水腫的疾病，如心功能不全/心力衰竭、VTE、低蛋白血癥和腎臟疾病等。

5 HER-2抑制劑

HER-2 突變在NSCLC 中的發(fā)生率僅為1%左右。應用于肺癌的HER-2 抑制劑主要為T-DM1 和吡咯替尼［43］。T-DM1在NSCLC患者中的心臟毒性研究較少，而乳腺癌患者中HER-2過表達/突變的比例較高，而且以曲妥珠單抗和T-DM1為代表的抗HER-2的靶向藥物廣泛用于乳腺癌的患者中，故主要參照乳腺癌患者。曲妥珠單抗的心臟毒性已經(jīng)為臨床醫(yī)生熟知，與左室射血分數(shù)下降/心力衰竭存在明確的相關性。一項大規(guī)模的研究顯示，1 961 例接受TDM1 治療的患者中，心血管毒性的總體發(fā)生率為3.4%，其中2.0%的患者發(fā)生1～2 左室射血分數(shù)下降，3～4 級嚴重左室射血分數(shù)下降/心力衰竭發(fā)生率僅為0.7%；另外嚴重心肌缺血僅占0.1%，嚴重心律失常僅占0.7%［44］。吡咯替尼用于HER-2 突變的晚期肺腺癌Ⅱ期臨床試驗中，吡咯替尼組ORR達到30%，未見明顯心血管毒性［43］。因此，針對HER-2 突變的靶向藥物在NSCLC 治療中無明顯嚴重心臟毒性，這與乳腺癌患者的抗HER-2治療顯著不同。

6 VEGF等多靶點抑制劑

安羅替尼作為一種多靶點小分子靶向藥物，能夠抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等，減少細胞增殖中的旁路激活，主要通過強效抑制血管生成通路發(fā)揮抗腫瘤作用，目前可用于NSCLC 和SCLC 的三線治療［6，45］。研究顯示在NSCLC的三線及以上的治療中安羅替尼的ORR 達到10.0%，與對照組安慰劑相比，無進展生存期延長3.0個月（5.4個月vs.1.4個月，P＜0.001）［6］。但是，安羅替尼最突出的不良反應是高血壓，其發(fā)生率高達55%。其中3～4 級嚴重高血壓的發(fā)生率約為10%［46］。因此，在安羅替尼的臨床應用中，需特別提醒患者注意監(jiān)測血壓，尤其是既往有高血壓病史的患者，必要時到心內科就診控制血壓。

7 抗VEGF單克隆抗體

貝伐珠單抗作為抗VEGFR 的單克隆抗體，具有抗腫瘤血管生成的靶向治療作用，廣泛應用于非鱗狀細胞癌的NSCLC 患者中，其不良反應也已經(jīng)被臨床醫(yī)生熟知。在ECOG 4599 研究［47］中，NSCLC 患者接受貝伐珠單抗治療6 個月的高血壓累積發(fā)生率為6.2%（95%CI：3.9%～8.6%）。有趣的是，高血壓可能是貝伐珠單抗治療有效的一項重要預測指標。高血壓是作用于VEGF 的靶向藥物最常出現(xiàn)的心血管不良反應，機制可能與一氧化氮合成酶減少、纖溶酶原激活物抑制劑-1 的活性增加相關，血管內皮的一氧化氮生成減少，導致患者血壓升高。另外，作用于VEGF的靶向藥物還能降低體內微血管的密度，減少微循環(huán)的血管總量，導致人體內外周血管的阻力增加，動脈血壓升高［48］。

貝伐珠單抗可能對于心功能產(chǎn)生不良影響。Choueiri 等［49］進行的一項包含2 366 例患者的薈萃分析顯示，接受貝伐珠單抗治療的患者中，有癥狀的心功能不全發(fā)生率為1.6%。在老年患者和既往有心臟基礎疾病的患者中，心功能不全/心力衰竭的發(fā)生風險可能更高。貝伐珠單抗導致心功能不全的可能機制一方面與高血壓有關，因為動脈血壓升高會導致心臟的后負荷增加；另一方面貝伐珠單抗可能減少心肌毛細血管的血供、降低心肌的收縮力，以及促進心肌的纖維化形成［50］。幸運的是，貝伐珠單抗導致的心功能不全是可逆的，停藥后有可能自行緩解［51］。

貝伐珠單抗的另一心血管毒性是血栓栓塞。眾所周知，貝伐珠單抗的適應證是非鱗狀細胞癌的NSCLC，其原因是鱗狀細胞癌患者中貝伐珠單抗可能導致出血風險增加。雖然貝伐珠單抗的不良反應之一是出血，但與此同時，血栓也是貝伐珠單抗的一項嚴重的不良反應，主要是動脈血栓。一項納入超過2萬例患者的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗導致血栓事件的總體發(fā)生率是3.8%，其中心肌梗死的發(fā)生率約1.5%［52］。另一項薈萃分析納入1 745 例貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者，分析發(fā)現(xiàn)與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療明顯增加了動脈血栓事件的發(fā)生風險（HR=2.0，95%CI：1.05～3.75，P=0.031），而并不增加靜脈血栓的發(fā)生風險［53］。貝伐珠單抗引起動脈血栓的機制尚不明確，可能與VEGF 通路阻斷有關，因為VEGF本身可以促進血管內皮的增生，保護血管內皮細胞和小血管的完整性，而阻斷VEGF可能導致血管內皮受損、內皮細胞功能障礙、內皮細胞下的膠原層易于暴露，從而激活組織因子，進而增加血栓栓塞性事件［54］。一旦發(fā)生嚴重的血栓事件，應停止使用貝伐珠單抗，給予抗凝治療。在接受貝伐珠單抗治療的患者中，抗凝治療并沒有明顯增加患者的出血風險［55］。

肺癌靶向藥物的主要心血管毒性匯總見表1。

表1 肺癌靶向藥物的主要心血管毒性

8 結語

肺癌靶向治療相關的心血管毒性并不少見。心律失?？赡苁欠伟┌邢蛑委熤凶钔怀龅男难芏拘?，其中以QT 間期延長的危害最大。在接受奧希替尼和ALK抑制劑治療的患者中，需特別警惕QT間期延長。高血壓是抗VEGF 治療和第三代ALK 抑制劑中需關注的心血管毒性，尤其在安羅替尼治療患者中大多數(shù)會出現(xiàn)高血壓。針對HER-2的靶向藥物心臟毒性相對較小。在接受MET抑制劑和ROS-1抑制劑治療的患者中周圍性水腫的發(fā)生率較高，大部分患者程度較輕，需注意排除心功能不全和靜脈血栓等原因導致的水腫。

在真實世界中，肺癌靶向藥物的心血管毒性可能高于臨床研究中的報道，因為臨床研究入組患者是經(jīng)過篩選的，既往合并心血管病的患者可能被排除，而真實世界中的患者存在各種基礎疾病和心血管病高危因素，靶向治療可能加重原有的心血管疾病。另外，臨床研究中患者隨訪時間較短，而真實世界中肺癌患者的生存期越來越長，接受的治療種類可能較多，所以在隨訪過程中可能出現(xiàn)更多的心血管毒性，這往往是在臨床試驗中難以觀察到的。因此，臨床中需提高警惕，注意監(jiān)測和處理肺癌靶向治療相關的心血管毒性，從而進一步提高患者的生存質量，改善肺癌患者的預后。