梁玲霞，趙猛 ，姚佳麗，張梅，李樹法，李偉

1徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇徐州221000；2青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，山東青島266100

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一類排除酒精因素，由肝細(xì)胞代謝異常導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷，是與多種復(fù)雜糖脂代謝紊亂有關(guān)的代謝性疾病。目前，繼發(fā)于2型糖尿?。═2DM）的NAFLD患者在臨床上尤為多見，發(fā)生率已高達(dá)49%～62%［1］。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的肝細(xì)胞糖脂代謝功能明顯惡化，影響肝細(xì)胞增殖、分化，加速肝細(xì)胞向肝纖維化、肝硬化方向進(jìn)展［2］，已引起了臨床高度關(guān)注。研究表明，NAFLD的發(fā)病機(jī)制與遺傳、胰島素抵抗等因素相關(guān)［3-4］。由于T2DM患者存在不同程度的胰島素抵抗，較非糖尿病患者更易并發(fā)NAFLD。因此，在臨床診療過程中，如何通過常規(guī)臨床指標(biāo)判斷T2DM患者是否為NAFLD的高危人群，并進(jìn)行彩超篩查，將是及早診斷NAFLD的重要任務(wù)。本文旨在通過對T2DM并發(fā)NAFLD患者的臨床指標(biāo)特征及獨(dú)立危險因素分析，對臨床上診療此類患者提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年8月—2019年5月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者167例，男97例、女70例，年齡13～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017年版《2型糖尿病防治指南》［5］的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；NAFLD的診斷依據(jù)為既往已經(jīng)存在T2DM，住院期間于我院彩超室行空腹?fàn)顟B(tài)消化系彩超提示脂肪肝。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有臟器功能不全者；伴有惡性腫瘤者；伴有傳染性疾病或感染性疾病者；合并免疫系統(tǒng)性疾病者；糖尿病急性并發(fā)癥者；近期存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷、大量飲酒史、感染等可能對肝臟造成影響者。兩組間性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究為回顧性分析，臨床資料抽取及閱讀均獲得患者知情同意。

1.2 資料收集 ①一般資料：收集患者的性別、年齡、糖尿病病程、身高、體質(zhì)量等基本信息，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。②實驗室檢查指標(biāo)：空腹8 h以上抽取靜脈血，使用日立7600全自動生化分析儀化驗空腹血糖（FPG）、TG、TC、LDLC、HDL-C、糖化血紅蛋白（HbA1c）、ALT、AST、空腹胰島素、空腹-C肽（FCP）等生化指標(biāo)，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800。

1.3 NAFLD檢查及診斷方法 對167例患者于空腹?fàn)顟B(tài)下行腹部肝臟多普勒超聲檢查，根據(jù)彩超檢查結(jié)果有無肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積診斷是否存在NAFLD。

1.4 評價指標(biāo) 比較有、無合并NAFLD的T2DM患者的一般資料、實驗室檢查指標(biāo)；比較不同HbA1c、TG、TC、BMI水平分層的T2DM患者NAFLD發(fā)生率；分析影響T2DM患者并發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的資料均采用±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。非正態(tài)數(shù)據(jù)均采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。分類計數(shù)資料均采用例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以T2DM患者是否合并NAFLD為因變量，以臨床指標(biāo)為自變量進(jìn)行二元lo?gistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD診斷情況 根據(jù)B超結(jié)果，將納入人群分為單純T2DM患者86例、T2DM并發(fā)NAFLD患者81例。

2.2 有、無并發(fā)NAFLD的T2DM患者一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較 T2DM并發(fā)NAFLD患者的HbA1c、TG、TC、BMI、ALT、FCP、HOMA-IR均高于單純T2DM患者，糖尿病病程小于單純T2DM患者（P均＜0.05）。有、無并發(fā)NAFLD的T2DM患者在性別、年齡、FPG、LDL-C、HDL-C、AST、空腹胰島素間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1、2。

表1 有、無并發(fā)NAFLD的T2DM患者一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較［中位數(shù)（四分位數(shù)）］

表2 有、無并發(fā)NAFLD的T2DM患者實驗室檢查指標(biāo)比較（-x±s）

2.3 不同BMI、TG、TC、HbA1c水平分層的T2DM患者NAFLD發(fā)生率比較

2.3.1 按照BMI水平分層 根據(jù)全部患者的BMI水平四分位數(shù)分層，BMI≤23.43 kg/m2、BMI 23.44～25.63kg/m2、BMI25.64～27.74kg/m2、BMI＞27.75 kg/m2的T2DM患者中，NAFLD的發(fā)生率分別為 23.8%（10/42）、34.9%（15/43）、53.7%（22/41）、85.4%（35/41），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=36.144，P＜0.000 1）。

2.3.2 按照TG水平分層 根據(jù)高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)分層，在TG≤1.7 mmol/L、TG＞1.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的發(fā)生率分別為23.0%（23/84）、58.0%（58/83），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=30.188，P＜0.000 1）。

2.3.3 按照TC水平分層 根據(jù)高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分層，在TC≤5.7 mmol/L、TC＞5.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的發(fā)生率分別為45.0%（58/129）、39.5%（15/38），經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.359，P=0.549）。

2.3.4 按照HbA1c水平分層 根據(jù)全部患者的HbA1c水平中位數(shù)分層，HbA1c≤8.9% 和 HbA1c＞9.0%的T2DM患者中NAFLD的發(fā)生率分別為40.0%（34/85）、57.3%（47/82），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.011，P＜0.05）。

2.4 T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險因素分析 二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)CP（OR=0.737，P=0.009）、BMI（OR=0.786，P=0.003）、HbA1c（OR=0.996，P＜0.001）是導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險因素分析

3 討論

隨著快餐食品的泛濫和生活節(jié)奏的加快，T2DM的發(fā)病率逐年增加，各種并發(fā)癥的出現(xiàn)可影響T2DM患者的生活質(zhì)量與生存時間。除最常見的急、慢性并發(fā)癥外，NAFLD在T2DM患者中的發(fā)病率越來越高，據(jù)報道，NAFLD在健康人群中的患病率約25%，而在肥胖和T2DM人群中的發(fā)病率高達(dá)70%～80%［1］。由于早期脂肪肝是可逆性肝損傷，及早發(fā)現(xiàn)并積極治療可預(yù)防其持續(xù)進(jìn)展。

T2DM與NAFLD之間存在復(fù)雜的病理、生理聯(lián)系。一方面，T2DM患者體內(nèi)長期血糖水平升高會引起肝細(xì)胞對血糖的代謝增強(qiáng)，影響了體內(nèi)的脂質(zhì)代謝，使脂肪非正常蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)，影響肝細(xì)胞正常代謝、增殖，導(dǎo)致肝功能異常［6-8］。同時，NAFLD患者體內(nèi)生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等分泌紊亂，也會引起循環(huán)內(nèi)血糖升高，促進(jìn)了T2DM的形成［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)NAFLD患者的HbA1c、TG、TC均明顯高于單純T2DM患者，這使高血糖與肝細(xì)胞損害通過作用于胰島β細(xì)胞形成惡性循環(huán)，使兩者的發(fā)生、發(fā)展相互影響。實驗表明，高糖狀態(tài)及時糾正后，可以改善其對胰島β細(xì)胞的抑制作用［10］。因此，在臨床治療上對于此類患者在進(jìn)行降糖、保肝治療同時，盡早使用胰島素短期強(qiáng)化治療降血糖，減輕持續(xù)高糖對胰島β細(xì)胞的損害，打破惡性循環(huán)，也盡可能恢復(fù)胰島細(xì)胞的殘存功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)NAFLD患者的糖尿病病程小于單純T2DM患者，此結(jié)論與楊晶晶等［11］的T2DM合并NAFLD患者較單純糖尿病患者病程更短的結(jié)論相符。這表明對于T2DM的早期患者更易出現(xiàn)NAFLD，可能是因為肝臟在短時間內(nèi)無法處理高糖血癥引起的脂質(zhì)代謝紊亂，從而造成脂肪蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)，還可能與T2DM患者后期治療過程中使用降脂、保肝治療使脂肪肝現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)有關(guān)。因此，在臨床診療過程中，對于確診T2DM的早期患者更應(yīng)該及早明確有無合并NAFLD，并進(jìn)行積極干預(yù)，預(yù)防NAFLD進(jìn)一步進(jìn)展，防止造成不可逆損傷。

本研究中，對BMI水平進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，與 BMI＜23.43 kg/m2的 T2DM 患者相比較，BMI＞23.43 kg/m2的T2DM患者并發(fā)NAFLD的發(fā)病率明顯升高，考慮與肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子分泌游離脂肪酸、瘦素等物質(zhì)導(dǎo)致抑制因子-1及脂聯(lián)素調(diào)節(jié)紊亂，引起脂肪儲存、消耗障礙［12］有關(guān)。且在logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，BMI是并發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險因素。并有研究表明，BMI聯(lián)合腰圍可以預(yù)測NFALD的發(fā)生［13］。因此，在診療過程中，要重視BMI對疾病發(fā)展帶來的影響，并積極通過飲食、運(yùn)動減低體質(zhì)量。在對TG水平進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，高脂血癥的T2DM患者更易出現(xiàn)NAFLD?？紤]出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因為，體內(nèi)肝臟可將體內(nèi)葡萄糖以肝糖原、肌糖原的形式儲存，過多的糖會轉(zhuǎn)化為脂肪以及加速磷酸戊糖循環(huán)維持體內(nèi)血糖的穩(wěn)定。對于T2DM患者而言，本身存在胰島β細(xì)胞功能減弱，分泌的胰島素不能代償性降低體內(nèi)升高的血糖，長期的高糖血癥會導(dǎo)致肝細(xì)胞對糖的代謝增強(qiáng)，引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，使過量脂肪非正常蓄積于肝細(xì)胞內(nèi)。尤其是存在高脂血癥的T2DM患者，加速了脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積，加快脂肪肝的形成，嚴(yán)重時可以影響肝細(xì)胞代謝、增殖，加速肝細(xì)胞的損傷。

臨床上常用HbA1c表示近2～3個月內(nèi)的平均血糖水平，HbA1c升高意味著近期血糖控制欠佳。本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c＞8.9%的T2DM患者更易并發(fā)NAFLD，且是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險因素。除了上述高糖血癥影響肝細(xì)胞代謝的原因外，還與血糖長期得不到控制、影響胰島β細(xì)胞功能有關(guān)。體內(nèi)持續(xù)高濃度血糖會對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的“糖毒性”，降低胰島β細(xì)胞的生產(chǎn)效率，嚴(yán)重時可使之減少70%［6］。繼而升高的血糖進(jìn)一步通過影響脂質(zhì)代謝造成脂肪肝。因此，在臨床診療中，應(yīng)對血脂、BMI異常的T2DM患者加大脂肪肝的篩查力度，注意監(jiān)測其BMI，必要時建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級干預(yù)，通過控制體質(zhì)量、減少腰圍的方式降低其發(fā)病風(fēng)險［14］。

本研究通過二元logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，除了BMI、HbA1c對NAFLD的發(fā)生存在影響外，F(xiàn)CP也是其獨(dú)立危險因素。FCP與胰島素等摩爾量分泌，可用來表示胰島β細(xì)胞的功能。當(dāng)T2DM患者并發(fā)NAFLD時，患者體內(nèi)代償性分泌過量胰島素，來降低肝臟糖代謝異常導(dǎo)致的血糖升高。當(dāng)體內(nèi)胰島素濃度升高時可抑制線粒體-β氧化，增強(qiáng)肝臟合成TG的能力，也會增加體內(nèi)的脂肪分解，使大量游離脂肪酸儲存在肝細(xì)胞內(nèi)［15］。同時，脂蛋白脂肪酶活性降低減弱了對TG的清除率［16］，隨著糖尿病病程的進(jìn)展，脂肪將大量儲存于肝細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致脂肪肝，嚴(yán)重時表現(xiàn)為肝功能異常，臨床中多表現(xiàn)為ALT升高。

綜上所述，T2DM與NAFLD的發(fā)病機(jī)制可以相互影響，兩者互為危險因素可導(dǎo)致病情持續(xù)進(jìn)展。由于T2DM合并NAFLD患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、慢性腎病的概率高于單純T2DM者［17］，還會增加腦血管病及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生［18］。因此，我們應(yīng)該注重對此疾病的防控與治療，對于T2DM早期的患者嚴(yán)格監(jiān)測血糖、血脂、BMI水平。對于已經(jīng)并發(fā)NAFLD的T2DM患者要通過改變生活方式和減重治療NAFLD［19］，避免NAFLD帶來的其他并發(fā)癥，改善患者預(yù)后，提高患者生存率。