陳帥，寧彬

接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，術(shù)中均應(yīng)給予腸外抗凝藥物（I，A）[1]。但肝素治療窗窄、療效難以預(yù)測(cè)，美國(guó)指南推薦通過(guò)監(jiān)測(cè)全血活化凝血時(shí)間（ACT）調(diào)整肝素劑量[2]。監(jiān)測(cè)ACT存在目標(biāo)范圍不統(tǒng)一、檢測(cè)試劑不一致及患者個(gè)體差異（如血小板功能異常、藥物、抗凝血酶Ⅲ缺陷[3]）等問(wèn)題，但因其檢測(cè)速度快、方法簡(jiǎn)便、價(jià)格便宜，仍是當(dāng)前臨床最常用的監(jiān)測(cè)方法[4]。各中心對(duì)于STEMI患者急診PCI中是否常規(guī)進(jìn)行ACT監(jiān)測(cè)的意見(jiàn)并不統(tǒng)一。研究表明，即便是根據(jù)體重應(yīng)用肝素仍不能保證所有患者體內(nèi)達(dá)到足夠的抗凝水平[5]。目前比較在ACT監(jiān)測(cè)下與根據(jù)體重應(yīng)用抗凝藥物對(duì)術(shù)后發(fā)生出血和支架內(nèi)血栓事件影響的相關(guān)報(bào)道較少。為明確ACT監(jiān)測(cè)在STEMI患者急診PCI中的必要性，本研究將我院2019年9月至2020年2月收治的160例行急診PCI的STEMI患者分為觀察組（監(jiān)測(cè)ACT組）和對(duì)照組（不監(jiān)測(cè)ACT組），旨在探討術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT對(duì)術(shù)后30 d內(nèi)出血及支架內(nèi)血栓事件的影響，同時(shí)分析術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年9月至2020年2月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)阜陽(yáng)臨床學(xué)院的160例STEMI患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（監(jiān)測(cè)ACT組）和對(duì)照組（不監(jiān)測(cè)ACT組），每組再分為比伐蘆定亞組和肝素亞組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡不限；②擬行急診PCI的STEMI患者（STEMI為發(fā)病≤48 h，表現(xiàn)為2個(gè)及以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥1 mm，或新發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯的患者）；③無(wú)雙聯(lián)抗血小板禁忌證且PCI前按照指南規(guī)范應(yīng)用口服雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛的負(fù)荷劑量及維持劑量）；④受試者或法定代理人已被告知研究的性質(zhì)，理解方案中的規(guī)定，能夠保證依從性，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)者預(yù)判臨床條件不適合行急診PCI者；②術(shù)前48 h內(nèi)使用過(guò)肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝葵鈉、比伐蘆定或替羅非班者；③存在心肌梗死（MI）的機(jī)械并發(fā)癥（如室間隔破裂、乳頭肌斷裂、急性二尖瓣反流等）；④對(duì)肝素、比伐蘆定、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過(guò)敏或存在禁忌證；⑤有血液系統(tǒng)疾病者；⑥患者可能對(duì)研究方案不依從（包括隨訪期），如精神異常、酗酒或吸毒等。

1.3 治療方法

1.3.1 比伐蘆定亞組 在導(dǎo)管室中，開(kāi)始冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影術(shù)前給予比伐蘆定0.75 mg/kg靜脈推注作為負(fù)荷劑量，后立即以1.75 mg/kg/h持續(xù)靜脈滴注至PCI結(jié)束，術(shù)后應(yīng)用此劑量維持2~4 h；首次給藥5 min后監(jiān)測(cè)ACT，若ACT＜225 s，則增加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈推注，并再次檢測(cè)ACT以確認(rèn)其＞225 s。

1.3.2 肝素亞組 在導(dǎo)管室中，開(kāi)始冠脈造影術(shù)前給予普通肝素70 U/kg靜脈推注；首次給藥5 min后監(jiān)測(cè)ACT，若ACT＜225 s，則增加肝素1000 U靜脈推注，并再次檢測(cè)ACT以確認(rèn)其＞225 s。

1.3.3 抗凝藥物劑量調(diào)整方案 觀察組分別監(jiān)測(cè)抗凝藥物靜脈給藥后5 min、治療前后的ACT，根據(jù)ACT決定是否需要調(diào)整抗凝藥物劑量。若ACT超出目標(biāo)范圍，按照體重升降階梯治療。比伐蘆定亞組ACT目標(biāo)范圍為300~350 s。若低于目標(biāo)范圍下限的70%，即低于210 s，則按照體重升一階梯，即增加比伐蘆定劑量0.3 mg/kg；若低于目標(biāo)范圍下限的50%，即低于150 s，則按照體重升兩階梯，即增加比伐蘆定劑量0.6 mg/kg/h，升階梯后5 min再次測(cè)定ACT。同理，若超過(guò)目標(biāo)范圍上限的130%，即超過(guò)455 s，則按照體重降一階梯，即減少比伐蘆定劑量0.3 mg/kg/h；若超過(guò)目標(biāo)范圍上限的150%，即超過(guò)525 s，則按照體重降兩階梯，即減少比伐蘆定劑量0.6 mg/kg/h，降階梯后5 min再次測(cè)定ACT。肝素亞組ACT目標(biāo)范圍為250~300 s。若低于目標(biāo)范圍下限的70%，即低于175 s，則按照體重升一階梯，即增加肝素劑量1000 U；若低于目標(biāo)范圍下限的 50%，即低于125 s，則按照體重升兩階梯，即增加肝素劑量2000 U，升階梯后5 min再次測(cè)定ACT。

1.4 資料收集與觀察指標(biāo)

1.4.1 基本臨床特征 包括患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)及CRUSADE評(píng)分相關(guān)指標(biāo)，表1。

1.4.2 手術(shù)相關(guān)指標(biāo) 包括是否為橈動(dòng)脈入徑、靶血管、是否為多支血管病變、是否植入支架、植入支架平均直徑、手術(shù)前后TIMI血流分級(jí)及是否應(yīng)用GPI，表2。

表1 CRUSADE評(píng)分

1.4.3 觀察指標(biāo) 記錄觀察組和對(duì)照組術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的出血事件和支架內(nèi)血栓事件。出血事件根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)制定的出血標(biāo)準(zhǔn)（BARC 評(píng)級(jí)）定義；支架內(nèi)血栓事件為依靠冠脈造影檢查明確的（亞）急性期支架內(nèi)血栓事件，表3。

表2 TIMI血流分級(jí)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)于符合正態(tài)分布的定量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)偏態(tài)分布的定量資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。定性資料以頻數(shù)表示，對(duì)于無(wú)序R×C表定性資料采用卡方檢驗(yàn)；對(duì)于兩組單向有序分類資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析STEMI患者急診PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的影響因素。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表3 出血學(xué)術(shù)研究會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)

2.1 基本臨床特征及手術(shù)相關(guān)指標(biāo) 觀察組與對(duì)照組患者基本臨床特征（包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、CRUSADE評(píng)分相關(guān)指標(biāo)）及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)（包括是否為橈動(dòng)脈入徑、靶血管、是否為多支血管病變、是否植入支架、植入支架平均直徑、手術(shù)前后TIMI血流分級(jí)、應(yīng)用GPI）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，表4。

表4 患者基本臨床特征及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 觀察組和對(duì)照組的對(duì)比性研究 觀察組PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血事件發(fā)生率為3.75%，顯著低于對(duì)照組（17.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組PCI術(shù)后30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓發(fā)生率為1.25%，對(duì)照組為0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的比伐蘆定亞組和肝素亞組PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血事件（0% vs. 7.5%）、支架內(nèi)血栓事件（0% vs. 2.5%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組的比伐蘆定亞組和肝素亞組PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血事件（10% vs. 25%）、支架內(nèi)血栓事件（0% vs. 0%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表5。

2.2.2 影響術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的主要因素 有出血事件組的肌酐清除率異常比例為76.5%，顯著高于無(wú)出血事件組（25.2%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；有出血事件組的女性比例為52.9%，顯著高于無(wú)出血事件組（27.3%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；有出血事件組的2型糖尿病患者比例為52.9%，顯著高于無(wú)出血事件組（22.4%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表6。

2.2.3 多因素Logistic回歸分析 以發(fā)生出血事件為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急診PCI的STEMI患者發(fā)生出血事件的獨(dú)立影響因素，表7。

3 討論

本研究表明，STEMI患者急診PCI中在ACT監(jiān)測(cè)下應(yīng)用比伐蘆定或肝素術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。雖然國(guó)內(nèi)指南推薦STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用抗凝藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行ACT監(jiān)測(cè)，并給出了ACT目標(biāo)范圍，但大多數(shù)中心并未常規(guī)進(jìn)行ACT監(jiān)測(cè)。究其原因，主要為術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT與預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。Ducrocq等[6]報(bào)道，接受PCI術(shù)的急性冠脈綜合征患者ACT≤300 s時(shí)發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。黎婧怡等[7]報(bào)道，監(jiān)測(cè)ACT可及時(shí)識(shí)別和處理抗凝未達(dá)標(biāo)患者，有助于提高 PCI的療效和安全性。而the HORIZONS-AMI試驗(yàn)表明，ACT峰值與大出血、死亡或主要不良心血管事件之間并無(wú)實(shí)質(zhì)性聯(lián)系；另有一項(xiàng)納入8369例患者的薈萃分析[8]表明，ACT值與血栓事件間并無(wú)聯(lián)系，與出血并發(fā)癥之間關(guān)聯(lián)甚微。本研究認(rèn)為，監(jiān)測(cè)ACT并據(jù)此調(diào)整抗凝藥物劑量使ACT始終維持在目標(biāo)范圍內(nèi)能夠降低STEMI患者急診PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

表5 觀察組和對(duì)照組的對(duì)比性研究

表6 影響術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的主要因素

表7 STEMI患者急診PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的多因素Logistic回歸分析

本研究亦表明，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急診PCI的STEMI患者發(fā)生出血事件的獨(dú)立影響因素。出血與不良事件之間密切相關(guān)[9]，CRUSADE評(píng)分能夠預(yù)測(cè)STEMI患者急診PCI術(shù)后出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。對(duì)于國(guó)內(nèi)患者來(lái)說(shuō)，其準(zhǔn)確性更強(qiáng)[11]。Manoukian[12]研究表明，合并腎臟病和糖尿病的患者更易發(fā)生出血事件。Wieloch等[13]研究表明，即便抗凝得當(dāng)，嚴(yán)重腎功能不全患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。嚴(yán)重腎功能不全患者GPIIb/IIIa受體功能減弱[14]、血小板顆粒釋放ADP和5-羥色胺異常[15]、花生四烯酸和前列腺素代謝異常[16]，都會(huì)導(dǎo)致血小板粘附和聚集功能減弱，從而出現(xiàn)血小板功能障礙[17]。Shin等[18]研究表明，女性PCI術(shù)后發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)比男性高。這可能與女性患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）較低、合并癥較多、入徑解剖以及特定藥物生物利用度和分布與男性不同有關(guān)[19]。張竹等[20]研究表明，糖尿病患者出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高可能與代謝應(yīng)激導(dǎo)致的小血管異常有關(guān)。

本研究的局限性在于：①不良事件發(fā)生率較低：當(dāng)前強(qiáng)效抗血小板藥物如P2Y12受體抑制劑及GPI的應(yīng)用使得不良事件尤其是支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率較低，不良事件發(fā)生率過(guò)低可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的差異；②監(jiān)測(cè)ACT的時(shí)間節(jié)點(diǎn)：考慮到當(dāng)前指南并未提出術(shù)后ACT的目標(biāo)范圍，本研究?jī)H在術(shù)中對(duì)ACT進(jìn)行監(jiān)測(cè)；③隨訪時(shí)間較短：本研究?jī)H對(duì)術(shù)后30 d內(nèi)是否發(fā)生出血和支架內(nèi)血栓事件進(jìn)行隨訪。

綜上所述，STEMI患者急診PCI術(shù)中在ACT監(jiān)測(cè)下應(yīng)用比伐蘆定或肝素術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低，肌酐清除率降低、女性和2型糖尿病是接受急診PCI的STEMI患者發(fā)生出血事件的獨(dú)立影響因素[21]。