雍婧雯，田晉帆，楊雪瑤，邢浩然，賀毅，宋現(xiàn)濤

冠狀動(dòng)脈微血管疾病（CMVD），是指影響冠狀動(dòng)脈（冠脈）微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的一類重要疾病，其特征是心絞痛癥狀、至少一個(gè)心血管危險(xiǎn)因素、應(yīng)激試驗(yàn)陽性和冠脈造影正常[1]。在患有心血管疾病高危因素的患者中較為常見，且與心血管不良事件密切相關(guān)。然而目前對于CMVD的治療方法都是經(jīng)驗(yàn)性的，藥物療效不顯著。運(yùn)動(dòng)可通過多因素、多環(huán)節(jié)改善冠脈微循環(huán)障礙患者的心絞痛癥狀及運(yùn)動(dòng)耐量。本文總結(jié)運(yùn)動(dòng)作為CMVD有效干預(yù)措施的研究進(jìn)展及其作用機(jī)制。

近年來，冠脈微血管疾病日益受到重視。WISE研究顯示，僅美國就有至少300~400萬患者有缺血的癥狀和體征，雖無阻塞性冠脈粥樣硬化的證據(jù)[2]，但患者生活質(zhì)量較差，普遍存在心理困擾以及與梗阻性冠心病相似的醫(yī)療費(fèi)用[3]。在典型心絞痛癥狀但無阻塞性冠心病的患者中，CMVD的發(fā)病率為45%~60%，且女性居多[1,4]。且CMVD在肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合癥、吸煙、心肌損傷、心肌病、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭、阻塞與非阻塞型冠心病等特定人群中普遍存在[1,5,6]。CMVD也被稱為冠脈微循環(huán)障礙、微血管性心絞痛，臨床表現(xiàn)為無復(fù)流、慢血流、X綜合癥等；主要癥狀包括心絞痛、勞力性呼吸困難及心衰。研究表明，CMVD是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子，與左室力學(xué)受損、心肌缺血、急性冠脈綜合癥、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭密切相關(guān)[1,7]。CMVD藥物治療策略已被證明可以緩解心絞痛癥狀和改善血管功能，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雷諾嗪、l-精氨酸、他汀類藥物和潛在的雌激素替代療法，硝酸鹽可有效緩解癥狀[1,8]。但這些多為經(jīng)驗(yàn)性治療，尚需進(jìn)一步隨機(jī)對照研究來確定特定的治療是否與生存率的提高以及癥狀減輕有關(guān)。運(yùn)動(dòng)已被證明是有效療法之一，本文就針對運(yùn)動(dòng)治療CMVD的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 CMVD的病理機(jī)制

目前CMVD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，大致分為結(jié)構(gòu)異常和功能異常。

1.1 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常：血管結(jié)構(gòu)變化和微血管重塑，這與左心室質(zhì)量增加密切相關(guān)[9]，在肥厚型心肌病和高血壓病患者中多見[10]，由于平滑肌細(xì)胞肥厚以及膠原沉積導(dǎo)致室壁間小動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜肥厚，使小動(dòng)脈管腔面積縮小[10,11]；動(dòng)脈粥樣硬化可加劇這一變化，導(dǎo)致微血管阻塞，壁內(nèi)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管腔變窄，毛細(xì)血管稀疏[6]。

1.2 冠脈微血管功能異常 冠脈微血管功能異常包括：內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、微血管痙攣、炎癥和微血管栓塞。①大量證據(jù)表明，冠脈內(nèi)皮功能障礙是CMVD的重要原因之一[3,12]。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過一氧化氮（NO）等血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管平滑肌功能。在內(nèi)皮功能正常的情況下，乙酰膽堿和生理刺激（如運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)）會(huì)引起心外膜大血管和微循環(huán)的小血管舒張，從而增加冠脈血流和心肌灌注。隨著心血管危險(xiǎn)因素及動(dòng)脈粥樣硬化的不斷發(fā)展，導(dǎo)致心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凋亡[13-15]，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，NO產(chǎn)生和釋放異常，血管舒張反應(yīng)減弱，冠脈血流增加或血管收縮減慢，血流明顯減少[16]。②CMVD患者可能同時(shí)存在平滑肌細(xì)胞的功能障礙[5,17]。這是由于某些血管活性物質(zhì)刺激血管平滑肌細(xì)胞膜上的受體和細(xì)胞內(nèi)信號通路的異常，導(dǎo)致平滑肌舒張功能障礙。其證據(jù)多來源于對于非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑的冠脈舒張反應(yīng)減弱，如腺苷、潘生丁、罌粟堿等藥物[18]，這種現(xiàn)象在高血壓[19]、糖尿病[20]、肥胖[21]、代謝綜合癥[22]、慢性腎臟病[23]、吸煙[24]等患者中已被證實(shí)。③微血管痙攣是導(dǎo)致CMVD的重要機(jī)制之一。在部分不典型心絞痛但冠脈造影正常的患者中，由于交感神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致靜息狀態(tài)下心肌α2腎上腺素能受體異常激活引起冠脈微血管收縮，心肌灌注減少，導(dǎo)致心肌缺血[25]。④炎癥是CMVD的獨(dú)立預(yù)測因子[26]。通過檢測74例經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者的微血管阻力（IMR）和血清高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）檢測發(fā)現(xiàn)，hs-CRP是CMVD的重要預(yù)測因子[27]。通過檢測268例無癥狀的雙胞胎的冠脈微血管功能以及血漿炎性因子，其中包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1和細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1發(fā)現(xiàn)，CMVD與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[28]。⑤微血管栓塞：由于介入治療或斑塊破裂導(dǎo)致的微血栓、粥樣斑塊碎片和血栓栓子，隨血流阻塞微血管，導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管阻塞，引起CMVD[1]。

2 運(yùn)動(dòng)治療CMVD的病理機(jī)制

CMVD治療有兩個(gè)主要目標(biāo)：①減少心絞痛及相關(guān)癥狀，最大限度地發(fā)揮功能，提高生活質(zhì)量。②延長患者的生存期，避免發(fā)生重大心血管事件。針對伴有阻塞性冠脈疾病或心肌病的CMVD患者，應(yīng)針對原發(fā)病進(jìn)行有效治療。而對于無冠脈阻塞以及心肌病的CMVD，應(yīng)積極控制危險(xiǎn)因素：高血壓、高脂血癥、糖尿病及肥胖。目前用于CMVD的藥物治療多為經(jīng)驗(yàn)性的，缺乏針對CMVD確有療效的方案[5]。

目前許多研究已證實(shí)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善CMVD的有效性。2000年Eriksson等完成了小型隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過為期8周、每周3次，每次30 min的自行車訓(xùn)練，提高了CMVD患者的運(yùn)動(dòng)能力，并且減輕了心絞痛癥狀[29]。Czernin等發(fā)現(xiàn)，6周的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善冠脈微循環(huán)功能[30]。

運(yùn)動(dòng)改善CMVD的機(jī)制涉及多方面內(nèi)容，不僅可以控制其危險(xiǎn)因素；還能增加冠脈血流量、改善內(nèi)皮功能和心肌灌注；改善平滑肌細(xì)胞功能；增加缺氧耐受和毛細(xì)血管密度，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量。

2.1 CMVD危險(xiǎn)因素控制 運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生顯著的心血管健康獲益，通過改善血壓、血脂、體重等危險(xiǎn)因素，提高患者生活質(zhì)量。特別是罹患冠心病和CMVD的患者由于活動(dòng)能力顯著下降，導(dǎo)致不活動(dòng)、少活動(dòng)、體力活動(dòng)水平低，本身就是其危險(xiǎn)因素之一[31]。與久坐人群相比，定期進(jìn)行中等運(yùn)動(dòng)（相當(dāng)于每周6~10代謝當(dāng)量）可降低死亡率，平均延長生命7年。臨床試驗(yàn)證實(shí)，針對有心血管危險(xiǎn)因素的患者，以及冠心病和慢性心力衰竭的患者，輕中度的有氧運(yùn)動(dòng)是安全有益的[32]，這些患者是罹患CMVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群。特別是歐洲心血管學(xué)會(huì)（ESC）2019年發(fā)布的慢性冠脈綜合癥指南：體育鍛煉可明顯降低患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，并且存在顯著劑量-效應(yīng)關(guān)系[33]。2013美國心臟病學(xué)院（ACC）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南提示：每次平均40 min，每周3~4次的體力活動(dòng)，可以改善血壓和低密度脂蛋白膽固醇水平[34]。

2.2 改善內(nèi)皮功能，增加冠脈血流量 運(yùn)動(dòng)可改善血管內(nèi)皮功能，從而改善冠脈微循環(huán)功能[35]。既往研究報(bào)道通過7周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可以產(chǎn)生內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）上調(diào)和調(diào)節(jié)NO的合成和分泌，從而逆轉(zhuǎn)2型糖尿病db/db小鼠模型的內(nèi)皮功能障礙[36]。此外，體力鍛煉還可增加冠脈血流，改善內(nèi)皮功能，減輕壓力和抑郁。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮功能障礙患者中，4周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減少了29%的病死率。在另一項(xiàng)針對微血管性心絞痛患者的小型研究中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練延遲了心絞痛的發(fā)作。在1例微血管缺血患者的病例報(bào)告中，有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃改善了心絞痛和心肌灌注損傷[37]。

2.3 改善平滑肌細(xì)胞功能 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低冠脈阻力動(dòng)脈壁腔比，增加壁剛度，恢復(fù)肌源性功能。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對冠脈阻力動(dòng)脈生肌功能的恢復(fù)作用可能與血管平滑肌表型和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)的改變有關(guān)。

2.4 增加缺氧耐受 運(yùn)動(dòng)通過改善氧氣的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，進(jìn)而改善活動(dòng)耐量、生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。最新證據(jù)表明，在運(yùn)動(dòng)骨骼肌中，微血管的氧氣分布動(dòng)力學(xué)比整體的慢。血管對運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的適應(yīng)，至少是短期的（4~8周），可能超過VO2動(dòng)力學(xué)的加速，從而使QO2與VO2的比率增加，微血管O2壓力升高，這可能是訓(xùn)練后改善代謝控制和增強(qiáng)耐力的重要機(jī)制。

2.5 增加毛細(xì)血管密度 合理運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)血管生長因子表達(dá)，促進(jìn)心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，改善毛細(xì)血管通透性，改變心室內(nèi)分泌激素向血液中釋放；同時(shí)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)毛細(xì)血管生長因子的表達(dá)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)新生血管，從而增大毛細(xì)血管覆蓋面積[37]。

2.6 其他 生理性缺血訓(xùn)練（PIT），是一項(xiàng)通過無創(chuàng)、可逆、可控的骨骼肌訓(xùn)練，造成短暫的生理性組織缺血，進(jìn)而促進(jìn)病理性缺血部位的側(cè)支循環(huán)生成的訓(xùn)練方式。 PIT通過反復(fù)的缺血預(yù)適應(yīng)，使細(xì)胞膜上的K+-ATP通道開放，血管舒張，心肌組織氧供增加。PIT可改善患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的心絞痛癥狀，促進(jìn)冠脈形成側(cè)支循環(huán)，發(fā)揮抗心肌缺血效應(yīng)。

3 治療

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對于心血管疾病的預(yù)防和療效已得到肯定，在一定范圍內(nèi)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練強(qiáng)度和頻率與心血管獲益存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[33]。但與此同時(shí)也伴隨著不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。與冠心病相比，針對CMVD的運(yùn)動(dòng)康復(fù)研究相對較少。綜合近年推出的幾部包含運(yùn)動(dòng)內(nèi)容的心血管疾病預(yù)防和康復(fù)指南：2004年遺傳性心血管病患者體育活動(dòng)和娛樂性體育活動(dòng)的建議；2010年歐洲心臟康復(fù)進(jìn)行二級預(yù)防指南：體育活動(dòng)咨詢和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練；2013年美國測試和訓(xùn)練的鍛煉標(biāo)準(zhǔn)；2015年中國冠心病運(yùn)動(dòng)指南；2016年歐洲心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南；2018年的美國運(yùn)動(dòng)指南建議。

綜合以上指南的建議，匯總得出CMVD患者運(yùn)動(dòng)處方（表1）：運(yùn)動(dòng)形式主要包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、柔韌性運(yùn)動(dòng)。有氧運(yùn)動(dòng)包括步行、慢跑、騎自行車和游泳等；阻抗運(yùn)動(dòng)包括靜力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和負(fù)重運(yùn)動(dòng)（如舉重、啞鈴）；柔韌性運(yùn)動(dòng)（包括瑜伽、靜力拉伸、關(guān)節(jié)活動(dòng)）。其中，有氧運(yùn)動(dòng)建議每周3~5 d，最好每周7 d。而抗阻和柔韌性運(yùn)動(dòng)，建議每周2~3 d，兩次訓(xùn)練間隔至少1 d。最佳運(yùn)動(dòng)時(shí)間為30~60 min/d。從10 min/d開始，逐漸增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度，最終達(dá)到 30~60 min/d的運(yùn)動(dòng)時(shí)間，建議在耐受范圍內(nèi)，盡量采用高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)的方式。

表1 運(yùn)動(dòng)處方

表2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度表