貢玉苗，馬海燕，張梅，張?jiān)床?，李俊峽

隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈（冠脈）檢查手段的不斷發(fā)展，冠脈微血管病變（CMVD）確診率逐年增高，該病變可降低患者生活質(zhì)量，提高心血管事件發(fā)生率，其發(fā)病機(jī)制不盡相同，目前尚無(wú)直接評(píng)估冠脈微血管病變的檢查手段，臨床上雖有多種療法，但效果欠佳。本文對(duì)冠脈微血管病變的發(fā)病機(jī)制、臨床評(píng)估及治療進(jìn)展作一綜述。

1 冠脈微血管疾病的認(rèn)識(shí)

冠脈微血管疾病是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。1973年Kemp首次將此病命名為X綜合征；1985年Cannon將此病命名為微血管性心絞痛；2007年Camici更名為微血管功能異常；2013年的《歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病治療指南》中正式將此病命名為微血管功能異常[1]。2017年我國(guó)專家組認(rèn)為微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結(jié)構(gòu)異常，建議將其命名為冠狀動(dòng)脈微血管疾病[2]。2020年歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會(huì)（EAPCI）和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）聯(lián)合頒布了缺血伴非阻塞性冠脈疾?。↖NOCA）專家共識(shí),提出了冠脈微血管病變的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及侵入性技術(shù)檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前該領(lǐng)域的絕大多數(shù)研究結(jié)論僅限于小規(guī)模臨床研究及經(jīng)驗(yàn)推斷，因此迫切需要對(duì)冠脈微血管疾病的基礎(chǔ)和臨床方面進(jìn)行深入研究，以便提高疾病的診治水平。

2 冠脈微循環(huán)的病理生理學(xué)

冠狀動(dòng)脈由三部分構(gòu)成，但三者間無(wú)明確的解剖或組織學(xué)界限。①心外膜大血管：血管內(nèi)徑約 0.55 mm，對(duì)冠脈血流（CBF）的阻力很小，具有容量及血流傳導(dǎo)功能。②前小動(dòng)脈：血管內(nèi)徑約0.1~0.5 mm，管腔內(nèi)壓力隨著其長(zhǎng)度的增加而逐漸下降，當(dāng)心外膜冠脈灌注壓或血流量發(fā)生改變時(shí)，通過(guò)血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動(dòng)脈的壓力。③小動(dòng)脈：血管內(nèi)徑＜0.1 mm，遠(yuǎn)端血管壓力較近端明顯減輕，是心肌血流（MBF）代謝調(diào)節(jié)的主要部位，可根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈構(gòu)成了冠脈微血管[3]。

3 冠脈微循環(huán)的調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 心肌血流的調(diào)節(jié)機(jī)制 目前MBF用來(lái)表示心肌灌注的度量，即每單位時(shí)間每單位質(zhì)量的心肌血流量。正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET），是目前最精確且可重復(fù)測(cè)量整體和局部MBF的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)技術(shù)[4]。

3.1.1 血流改變的反應(yīng) 包括：血管壁的剪切力、牽引力與血流剪切力、牽引力或速度及粘性成正比。血管造影研究發(fā)現(xiàn)，心外膜冠狀小動(dòng)脈隨血流的增加而舒張，且冠脈直徑的增加與血流量增加成正比，因此剪切力保持恒定[5]。

3.1.2 血流介導(dǎo)的血管舒張變化 此變化主要是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞因剪切力的增加而釋放的舒血管因子，尤其是一氧化氮（NO）[6]、內(nèi)皮依賴性超極化因子（EDHF）和前列環(huán)素。EDHF可使K+通道開(kāi)放引起超極化和平滑肌舒張，而前列環(huán)素則通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)腺苷酸的形成[7]。

3.1.3 灌注壓改變的反應(yīng) 當(dāng)代謝需求不變時(shí)，即使灌注壓力變化，冠狀動(dòng)脈循環(huán)的血流趨向于保持在一個(gè)恒定速度，這種現(xiàn)象被稱為自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)灌注壓波動(dòng)在60~120 mmHg時(shí)，冠脈血流幾乎保持恒定。自身調(diào)節(jié)的原理可能是遠(yuǎn)端前小血管的肌源性反應(yīng)：灌注壓減低時(shí)舒張，增高時(shí)收縮。

3.1.4 心肌氧耗改變的反應(yīng) 心臟能量的產(chǎn)生主要通過(guò)氧化磷酸化（作用）。在靜息狀態(tài)下冠脈阻力血管張力很大，CBF處于很低的水平。內(nèi)在的高靜息張力使得冠脈循環(huán)可在心肌耗氧量增加時(shí)通過(guò)收縮血管，增加血流，這種機(jī)制被稱為功能性充血。任何水平的心肌耗氧、平均血管阻力（CVR）和血流量，都受各種神經(jīng)遞質(zhì)、血管壁產(chǎn)生的活性物質(zhì)、血液中活性物質(zhì)及作用于血管不同部位的藥物的調(diào)節(jié)。

3.2 冠脈代謝調(diào)節(jié)機(jī)制 生理狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中血流自適應(yīng)的典型特征是冠脈動(dòng)脈氧分壓的輕微改變甚至不改變，是通過(guò)CBF的前饋調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[8]。組織缺氧情況下，多發(fā)生于病理?xiàng)l件下，動(dòng)脈氧分壓的降低可能是冠脈舒張的最強(qiáng)刺激因子[9]。腺苷是CBF對(duì)缺氧反應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)物質(zhì)[10]。

4 冠脈微血管疾病發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制分為：功能性異常、結(jié)構(gòu)性異常、血管外因素所致[11]。

4.1 冠脈微血管功能性異常 可能是由于冠脈微血管舒張受損及冠脈微血管收縮增加等多重機(jī)制導(dǎo)致：①內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常 主要是NO的產(chǎn)生和釋放異常。NO的生成減少及降解增多均會(huì)導(dǎo)致微血管舒張異常。多見(jiàn)于糖尿病、肥胖、吸煙及伴有其他心血管疾病危險(xiǎn)因素者[12-14]；②內(nèi)皮細(xì)胞非依賴性血管舒張異常 血管活性物質(zhì)通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路而產(chǎn)生的血管舒張異常[15]；③微血管收縮 一些血管活性物質(zhì)可選擇性作用于微血管，使其彌漫性縮窄和心肌缺血，出現(xiàn)心絞痛，而對(duì)心外膜冠脈無(wú)顯著作用。

4.2 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 表現(xiàn)為室壁間小動(dòng)脈由于平滑肌細(xì)胞肥厚和膠原沉積所致的中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致小動(dòng)脈管腔面積的輕度縮小（常見(jiàn)于肥厚型心肌病和高血壓[16]）。微血管栓塞，導(dǎo)致微血管阻力增加，供血不足，多發(fā)生于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中不穩(wěn)定斑塊的操作，阻塞物質(zhì)可由斑塊碎屑、微血栓或嗜中性粒細(xì)胞-血小板聚集物所組成。

4.3 血管外機(jī)制 由管腔外壓力變化和組織水腫所致，多見(jiàn)于左心室舒張壓明顯升高的疾?。ㄈ缱笮氖曳屎瘛⒆笮氖依w維化），以及可直接降低冠脈舒張壓的疾?。ㄈ缰鲃?dòng)脈瓣狹窄、冠脈重度狹窄、前小動(dòng)脈縮窄、低血壓等[17]）。

5 冠脈微血管病變?cè)u(píng)估方法

評(píng)估方法分為：有創(chuàng)檢查方法與無(wú)創(chuàng)檢查方法，但仍無(wú)直接檢查手段，且每種檢測(cè)方法均存在局限性。

5.1 冠脈血流的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法 ①心臟磁共振灌注成像（CMR）：使用暴露于磁場(chǎng)內(nèi)的原子核發(fā)生共振的特性從而獲得重建人體的影像。目前心肌灌注磁共振顯像（PCMR）和藥物負(fù)荷心臟磁共振（CMR）在冠心病血管病變?cè)u(píng)估中發(fā)揮了重要作用。通過(guò)評(píng)價(jià)心肌灌注和觀察室壁運(yùn)動(dòng)兩種方法判斷心肌活性，根據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道和以往研究結(jié)果證實(shí)：這兩種方法與SPET和冠脈造影（CAG）相比陽(yáng)性符合率高[18,19]。②經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖（TTDE）：為間接測(cè)量冠脈血流的方法，常用來(lái)觀察冠脈前降支血流及狹窄情況，測(cè)量CBF，從而計(jì)算出CFR。同一研究者重復(fù)與不同研究者測(cè)量TTDE-CFR變異率不超過(guò)5%[20]，表明TTDE評(píng)估冠脈微血管功能可靠；TTDE測(cè)量CFR的局限性包括準(zhǔn)確性與操作者水平相關(guān)。③心肌聲學(xué)造影（MCE）：主要通過(guò)利用靜脈注射微泡材料作為對(duì)比劑來(lái)評(píng)估局部MBF?？勺鰹樵缙陔[匿性冠心病人群的篩選方法；Zhou等[21]采用定量低劑量腺苷負(fù)荷實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)心肌灌注和冠脈狹窄定量研究發(fā)現(xiàn)：嚴(yán)重狹窄動(dòng)脈的靜息灌注可能是正常的，但腺苷負(fù)荷可以檢測(cè)到灌注儲(chǔ)備受損。低劑量腺苷負(fù)荷（RT-MCE）對(duì)評(píng)價(jià)冠脈灌注儲(chǔ)備及冠脈狹窄具有良好的準(zhǔn)確性。在檢測(cè)和定量分析心肌灌注減低區(qū)域中CMR和SPECT表現(xiàn)高度一致[22]。④單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）及PET，統(tǒng)稱發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像（ECT）。兩者均是使用特定的示蹤劑，并進(jìn)行圖像采集，從而反應(yīng)特定組織的特點(diǎn)功能。無(wú)論靜息狀態(tài)或血管活性藥物作用時(shí)，均可無(wú)創(chuàng)評(píng)估MBF?？梢酝瑫r(shí)評(píng)估整體或局部冠狀動(dòng)脈微血管功能。PET與SPECT的區(qū)別：采用正電子核素標(biāo)記放射的藥物（例如：18F、15O、13N、11C）本身為人體組織及基本元素，標(biāo)記參與活體代謝的生物活性分子，可進(jìn)行分子水平上反應(yīng)體內(nèi)代謝的影像；采用符合探測(cè)，不使用準(zhǔn)直器，使分辨率及靈敏度同時(shí)得到大幅度提高。心肌灌注顯像（MPI）對(duì)冠心病的診斷、危險(xiǎn)度分層和預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要臨床價(jià)值。

5.2 冠脈微血管創(chuàng)傷性評(píng)估方法 創(chuàng)傷性檢測(cè)主要是通過(guò)介入的方式來(lái)檢測(cè)心肌缺血程度及血流灌注情況。目前用于心血管疾病檢查的創(chuàng)傷性檢測(cè)方法主要包括以下幾種：①熱稀釋法及氣體洗脫法均是基于指示器稀釋原則，間接計(jì)算CBF。②冠脈內(nèi)多普勒超聲導(dǎo)絲：通過(guò)整合壓力傳感器，同時(shí)測(cè)量冠脈內(nèi)壓力。根據(jù)CBF速度和該血管橫截面積的比值，可計(jì)算出CBF，進(jìn)一步評(píng)估冠脈血流儲(chǔ)備CFR。③校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）：先算出造影劑從一段冠脈血管頭端開(kāi)始造影劑著色至末端著色顯影，即TIMI幀數(shù)（TFC），左前降支的TFC除以1.7即得出CTFC。④微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）：IMR是指遠(yuǎn)端冠脈壓力乘以冠脈充盈平均時(shí)間[23]，IMR是一項(xiàng)簡(jiǎn)單可靠的評(píng)估微循環(huán)損傷的指標(biāo)，不受血流動(dòng)力學(xué)及心外膜狹窄病變等影響，可重復(fù)性強(qiáng)[24]。它不僅利于急性ST段抬高型心肌梗死患者的危險(xiǎn)分層，同時(shí)可客觀評(píng)價(jià)藥物干預(yù)等改善微循環(huán)損傷的有效性。

5.3 血管活性藥物在CMD評(píng)估中的作用 血管活性藥物可作用于平滑肌細(xì)胞（非內(nèi)皮依賴性血管舒張）或內(nèi)皮細(xì)胞（內(nèi)皮依賴性血管舒張）引起血管舒張。冠脈內(nèi)注射血管活性藥物，使微血管達(dá)到最大程度的擴(kuò)張，進(jìn)而使冠脈阻力最大程度的降低，血管舒張能力以最大舒張狀態(tài)下的CBF與基線CBF的比例來(lái)表示。非內(nèi)皮依賴性血管舒張藥物：腺苷、雙嘧達(dá)莫、罌粟堿、硝普納；內(nèi)皮依賴性血管舒張藥物：乙酰膽堿、P物質(zhì)、緩激肽。

6 微血管病變共識(shí)及指南診斷流程

2020年歐洲首次頒布針對(duì)缺血伴非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病（INOCA）的共識(shí)性文件—《EAPC/ESC缺血伴非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。↖NOCA）專家共識(shí)》。在此共識(shí)中冠脈血管舒縮功能障礙研究組提出了以下微血管心絞痛（MVA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌缺血的體征和癥狀；CFR減少（定義為冠脈血管接近最大擴(kuò)張期間CBF與基線CBF的比值）；有心肌缺血的證據(jù)，但不是由阻塞性CAD引發(fā)，而是由冠脈微循環(huán)部位的功能或結(jié)構(gòu)異常引起的（表1）。

表1 微血管性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)

侵入性技術(shù)判斷微血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①診斷性導(dǎo)絲和腺苷試驗(yàn)：FFR＞0.8，CFR＜2.0，IMR≥25，HMR≥1.9；②乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)：無(wú)或＜90%的內(nèi)徑減小，有心絞痛癥狀，有缺血的心電圖改變（表明存在微血管痙攣）。

7 冠脈微血管疾病治療

7.1 改善生活方式及控制危險(xiǎn)因素 包括戒煙限酒、運(yùn)動(dòng)鍛煉、控制體重、減輕生活壓力；控制血壓、血脂、血糖達(dá)標(biāo)；這些因素控制良好均可改善冠脈微血管內(nèi)皮功能。

7.2 藥物治療 ①β-受體阻滯劑具有降低心肌耗氧量及抗氧化性能，代表藥物為β3受體拮抗劑，改善血管內(nèi)皮功能的奈比羅爾；②鈣離子拮抗劑（氨氯地平），松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量；③尼可地爾：是腺苷三磷酸（ATP）鉀通道開(kāi)放劑，具有硝酸鹽樣作用。阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子游離，增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，擴(kuò)張冠狀血管，持續(xù)性增加冠脈血流量，抑制冠脈痙攣的作用；還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用；④雷諾嗪：通過(guò)改變心臟代謝方式，減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，改善微血管灌注儲(chǔ)備指數(shù)及CFR；⑤血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）：改善CFR，降低心臟負(fù)荷，改善小血管重塑。代表藥物：雷米普利；⑥伊伐布雷定：休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)降低心率，不影響左室收縮力，應(yīng)用于持續(xù)性心絞痛患者；⑦曲美他嗪：維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，提高細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性；⑧他汀類藥物：抗氧化、抗議及降低膽固醇作用，改善血管內(nèi)皮功能；⑨中藥麝香通心滴丸可改善炎性因子，抗微血管心絞痛治療。

7.3 非藥物治療方法 藥物療效不佳的患者可輔助脊髓刺激，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，增強(qiáng)型體外反博及心血管運(yùn)動(dòng)康復(fù)和心理干預(yù)等治療方法，改善微血管心絞痛癥狀。

冠脈微血管疾病發(fā)病率高，檢查率低，療效不佳，因此針對(duì)目前現(xiàn)狀，仍需加強(qiáng)對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)，研究更精準(zhǔn)的診治手段，研制對(duì)冠脈微血管疾病更有效的藥物，使得臨床診治水平及療效進(jìn)一步提高。