黃文俊，蔣素素，陶敏芳

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院婦產科，上海200030

隨著年齡的增長，女性睡眠障礙更為常見，并在絕經過渡期患病率增加。睡眠障礙在女性圍絕經期的患病率為39%～47%，在絕經后為35%～60%［1］。圍絕經期和絕經后女性睡眠障礙對其生活質量帶來嚴重負面影響，其中一個是認知功能障礙風險可能增加。研究［2-5］報道了睡眠質量及其特定組成部分（睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠時間、日間功能等）與認知功能之間的關系，但研究結論尚不一致。并且，目前尚無以中國圍絕經期和絕經后女性為研究對象的相關研究。因此，本研究將就診于絕經門診的圍絕經期和絕經后女性作為研究對象，評估其睡眠質量及睡眠相關因素與日常認知功能的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018 年10 月—2019 年10 月初次就診于上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院絕經門診的281名女性患者為研究對象。根據多因素分析中要求樣本例數為指標數的10～20 倍［6］，本研究共包括年齡、文化程度、絕經狀態(tài)、產次、睡眠質量等12 個因素，考慮15%失訪率，擬納入樣本量n=20×12×（1+15%）=276 例。納入標準：①40～65歲。②處于圍絕經期（連續(xù)的月經周期長度異常持續(xù)≥7 d）、絕經早期（閉經至少12 個月，但≤5 年）或絕經晚期（閉經>5年）女性［7-8］。③未接受過絕經激素治療。排除標準：①有腫瘤病史、未糾正的甲狀腺疾病、神經源性/精神疾病和嚴重頭部外傷。②因多囊卵巢綜合征或其他原因導致的月經周期出血不規(guī)則者。③妊娠或哺乳期。④長期吸煙或飲酒。本研究已通過上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采用自行設計的一般資料問卷，內容包括年齡、身高、體質量、月收入、職業(yè)狀況、文化程度、絕經狀態(tài)、產次、規(guī)律運動和慢性疾病史。

1.2.2 癥狀評估

（1）睡眠質量 采用中文版匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［9］評估患者近1 個月的睡眠質量。PSQI 由18 個問題組成，評估睡眠的7 個維度，包括睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時間、睡眠效率、睡眠障礙、主觀睡眠質量、催眠藥物和日間功能障礙。每個維度得分為0～3 分，總分為0～21 分。PSQI<8 表示睡眠質量好，PSQI≥8 表示睡眠質量差，得分越高表明睡眠質量越差［10］。

（2）日常認知功能 日常認知功能量表（Everyday Cognition，ECog）是檢測患者認知功能下降的知情者評估量表。本研究使用12 個項目的簡短版ECog（ECog-12）［11］。ECog-12 能夠很好地識別癡呆人群與正常人群［受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.95，置信區(qū)間（confidence interval，CI）=0.94～0.97］［11］，并有希望將正常年長者從認知受損者［輕度認知損害（mild cognitive impairment，MCI）或癡呆］中識別出來。對于每一項，知情者都將患者當前的日常功能水平與他（或她）10 年前的相比。ECog-12 將患者認知功能改變程度分為4 個等級：1=比10 年前的狀況好，或跟10 年前差不多；2=好像差一點，或者偶爾差一點；3=肯定差一點；4=差多了或明顯減退。此外，還保留了“不知道，無法判斷或者患者從不做該事情”選項。ECog-12 得分為1～4分，通過將所有完成項目的得分相加，然后除以完成的項目數計算得到，得分越高表明患者日常認知功能下降越嚴重。

1.2.3 資料收集與癥狀評估方法 經研究者統(tǒng)一培訓的醫(yī)護人員通過與患者面對面交談方式進行一般資料問卷和PSQI 量表調查，并與患者知情人溝通進行ECog-12 的調查，確保問卷填寫完整。研究實際調查281名女性患者及其知情人，回收有效問卷281份，有效回收率100%。

1.2.4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。采用Q-Q 圖檢驗定量資料是否符合正態(tài)分布。正態(tài)分布的定量資料以±s 表示，非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示。定性資料以n（%）表示。定量資料組間比較，采用Mann-Whitney U （兩個獨立樣本） 或Kruskal-Wallis H（多個獨立樣本）檢驗。相關性分析使用Spearman 等級相關。采用多元線性逐步回歸法分析日常認知功能的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 日常認知功能在不同社會人口學特征及睡眠質量患者中的差異

281 名研究對象平均年齡為（51.12±5.15）歲，其中45～55 歲年齡段占70.5%。Ecog-12 得分為1.42 （1.17，1.67）分。PSQI 得分為6.0（3.0，10.0）分，40.9%的婦女睡眠質量差（PSQI≥8）。研究結果（表1）顯示，日常認知功能在社會人口學特征變量中差異無統(tǒng)計學意義。相比睡眠質量好的婦女，睡眠質量差的婦女ECog 得分更高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 日常認知功能在不同社會人口學特征及睡眠質量患者中的差異（n=281）Tab 1 Differences of daily cognitive function among patients with different socio-demographic characteristics and sleep quality（n=281）

2.2 睡眠質量與日常認知功能的相關性

Spearman 等級相關分析（表2）顯示，PSQI 的各維度得分和總分均與Ecog-12得分呈正相關（P<0.001）。

表2 PSQI與Ecog-12的相關性（n=281）Tab 2 Correlation between PSQI and Ecog-12 score（n=281）

2.3 日常認知功能影響因素的多元線性回歸分析

以PSQI的7個維度得分和總分為自變量，以Ecog-12得分為因變量，調整社會人口統(tǒng)計學特征后進行多元線性回歸分析顯示，催眠藥物和日間功能障礙是日常認知功能的獨立影響因素，整體上對日常認知功能變異的解釋率為12.6%（表3）。

表3 日常認知功能影響因素的多元線性回歸分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of everyday cognition

3 討論

本研究通過橫斷面調查，評估基于絕經門診的圍絕經期和絕經后女性睡眠質量與認知功能之間的關系。研究結果顯示，睡眠障礙（PSQI≥8）的患病率為40.9%，與之前的研究［12-13］相一致；并且單因素分析和Spearman相關分析均提示，圍絕經期和絕經后期女性睡眠障礙影響著她們的認知功能。然而，睡眠障礙與認知功能的研究［14-15］結論不一，可能由研究對象的年齡、認知任務的負荷和睡眠測量方法等不同造成的。一項研究［3］探討主觀的夜間睡眠質量和白天嗜睡與認知障礙的關系，夜間睡眠質量和白天嗜睡情況分別采用PSQI 和Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）測量。該研究發(fā)現(xiàn)，白天嗜睡與成年人的認知障礙相關，而夜間睡眠質量則與老年人的認知障礙相關。Byun等［3］提出，年齡可能在心力衰竭患者的睡眠與認知中起重要作用。英國一項研究［14］表明，在未經調整的模型中，頻發(fā)失眠癥狀與認知障礙相關；然而，在對人口統(tǒng)計學資料、臨床資料和睡眠相關的變量進行調整后，失眠癥狀對認知的作用發(fā)生逆轉，經常有失眠癥狀的患者比沒有失眠癥狀的認知表現(xiàn)更好。因此，研究者提出，與睡眠不足有關的特征因素可能有助于補償和（或）促進認知表現(xiàn)。例如，認知、情緒和神經生理水平的覺醒過度是失眠的特征［16］，并被認為其支持在認知負荷較低的相對簡短任務上的認知表現(xiàn)［17］。有研究［18］觀察到，與睡眠良好、年齡匹配的健康對照組相比，失眠患者對基本警戒任務（vigilance tasks）的反應時間更快。覺醒過度反過來又被認為妨礙在更具認知挑戰(zhàn)性的任務上的表現(xiàn)［19-20］。因此，在不同研究中采用認知測試的認知負荷不同也可能是造成結果有差異的原因之一。還有研究［21］發(fā)現(xiàn)，活動記錄儀測量而不是自我報告的睡眠質量與認知下降有橫斷面和縱向關系?？赡苁强陀^的測量手段更具有足夠的敏感性和（或）復雜性來揭露睡眠障礙相關的損害［22］。本研究使用的PSQI 評估的是患者的主觀睡眠質量。因此，無法確定研究對象是否受到由睡眠問題引起的認知功能上的損害。

催眠藥物常用于輔助失眠患者改善睡眠質量。本研究發(fā)現(xiàn)催眠藥物與日常認知功能存在相關性，相比沒有使用催眠藥物的患者，頻繁使用催眠藥物的患者日常認知功能表現(xiàn)更差，與先前的研究［4，14］一致。也有一些研究［23-24］顯示，使用催眠藥物與認知功能障礙無關。關于催眠藥物使用時間與認知功能的研究也有不同的結果。一些研究［25-27］指出，催眠藥物（苯二氮、曲唑酮、唑吡坦）對認知功能的不良反應是暫時的，不會持續(xù)很長時間。然而，Takada等［28］對加拿大、美國和日本的數據源（不良事件數據庫、索賠數據庫）進行了分析，發(fā)現(xiàn)這3個國家的數據都支持長效型苯二氮類藥物和長期使用苯二氮類藥物與癡呆癥的風險增加密切相關。目前尚不清楚為何使用催眠藥物會增加認知功能下降或癡呆的風險，但存在一些可能的解釋。從短期到長期記憶，苯二氮可能會減慢大腦關鍵區(qū)域的活動［29］。佐匹克?。▃opiclone）、艾司佐匹克隆（eszopiclone）、扎萊普隆（zaleplon）和唑吡坦（zolpidem）等非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥英文名稱中均有字母“z”，通常被稱為z藥物。雖然“z”藥物在分子上與苯二氮類不同，但它們作用于同一個大腦通路，并引起類似的問題［30］。部分抗抑郁藥也有催眠的作用，可能會干擾去甲腎上腺素和血清素（大腦中的2個化學信使）的作用，從而導致記憶力減退［31］。

本研究表明，睡眠障礙導致的日間功能障礙與日常認知功能相關，與之前的研究［5，32］結果一致。有中等水平的研究證據［33］表明，日間功能障礙使得認知功能障礙的風險增加16%。Yu 等［34］對年齡≥60 歲老年人的橫斷面研究，旨在評估MCI 組（n=48）和人口統(tǒng)計學體征相匹配的認知功能正常的對照組（n=48）之間自我報告的睡眠質量的差異。該研究顯示，MCI 組的日間認知功能明顯較差（P=0.004），但在控制抑郁和焦慮水平后，2 組的日間功能障礙差異不再具有統(tǒng)計學意義；作者推測除了睡眠和認知功能下降以外，抑郁和焦慮也可能是導致日間功能障礙的原因。一項對2 238 名認知功能正常和655 名MCI 的≥60 歲的韓國老年人的前瞻性研究［35］顯示，在調整年齡、性別、受教育程度、載脂蛋白E 基因、抑郁評分、累積疾病和體育鍛煉等協(xié)變量后，Logistic 回歸分析表明，基線的日間功能障礙與隨訪4年后認知功能下降無相關性。雖然上述2個研究與本研究均用PSQI評估睡眠，但研究類型、樣本人群、認知功能評估、納入研究的協(xié)變量的差異可能導致研究結果不一致，也阻礙了各研究之間的直接比較。日間功能障礙對認知功能影響的作用機制尚不清楚。白天嗜睡是日間功能障礙表現(xiàn)之一，多個研究［36-37］證明其與較差的認知功能有關。白天嗜睡可能是癡呆和認知功能下降的前哨［38］。疲勞是日間功能障礙的另一個表現(xiàn)。疲勞往往伴隨著不適、休息的欲望和動機的減弱。疲勞可表現(xiàn)為認知功能的潛在損害，且已被證明涉及與認知任務表現(xiàn)相關的更復雜的神經機制［39］。這些日間功能障礙的具體表現(xiàn)與認知功能下降密切相關，間接支持日間功能障礙對認知功能產生不利影響。

綜上，本研究使用PSQI 評估了研究對象是否使用催眠藥物及使用頻率，沒有對催眠藥物進行分類和記錄持續(xù)使用時間，未來研究應進一步探討不同類型催眠藥物以及持續(xù)使用時間對日常認知功能的影響。本研究表明，使用催眠藥物和日間功能障礙的圍絕經期和絕經后女性日常認知功能下降的風險增加，提示臨床醫(yī)師對有睡眠障礙的圍絕經期及絕經后患者尋求催眠藥物治療時，應考慮催眠藥物可能對認知功能帶來的不利影響，或者給與其他治療方法（如睡眠衛(wèi)生教育、針對失眠的認知行為治療等）。此外，醫(yī)師應幫助患者重視睡眠問題，改善睡眠質量，保持良好的日間功能，避免或減輕睡眠問題造成的認知功能損害。

參·考·文·獻

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