秦 維，祝素平，鄭艷麗，霍玉玲，王 丹

肝硬化是臨床上常見的肝臟疾病之一，一般中老年患者高發(fā)，患者發(fā)病后肝臟功能會(huì)出現(xiàn)紊亂，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重家屬及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。人工肝是一種體外支持系統(tǒng)，目的是清除患者體內(nèi)的毒素，目前被認(rèn)為是治療慢性、急性肝衰竭的重要治療手段，且隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，治療效果不斷提高[2]。血漿置換（plasma exchange,PE）是一種中間型人工肝，具有清除毒素、補(bǔ)充機(jī)體肝衰竭過程中缺乏的補(bǔ)體、白蛋白、凝血因子的功效，能夠顯著改善患者的身體狀況[3]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（double plasma molecular absorb system,DPMAS）治療則能夠改善肝衰竭患者高膽紅素癥，另外可以對(duì)患者體內(nèi)肝性腦病物質(zhì)進(jìn)行清除，同時(shí)能夠改善患者炎癥反應(yīng)，治療效果較好[4]。本研究探討了PE結(jié)合DPMAS治療對(duì)肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者生存狀況的影響，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月—2019年1月保定市傳染病醫(yī)院收治的248例肝硬化合并慢加急性肝衰竭患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡在18～65歲之間且臨床資料完整；②符合《肝硬化診治指南》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者PE治療時(shí)間持續(xù)30 d以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤疾?。虎诤喜⑵渌闻K、腎臟功能性疾??；③妊娠期、分娩期、哺乳期婦女。按照治療方式將上述患者分為單純PE治療組和PE結(jié)合DPMAS治療組。其中，單純PE治療組患者134例，男78例，女56例；年齡范圍37～64歲，平均年齡（46.29±4.17）歲；病程范圍1～21個(gè)月，平均病程（13.46±2.12）個(gè)月。PE結(jié)合DPMAS治療組患者114例，男65例，女49例；年齡為35～63歲，平均（46.13±4.58）歲；病程范圍2～22個(gè)月，平均病程（13.72±2.36）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料具有可比性（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，符合相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)；患者及其家屬知情并同意，且均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后均給予綜合治療，注射保護(hù)肝細(xì)胞膜藥物、抗氧化藥物、改善微循環(huán)藥物、降低肝細(xì)胞炎癥藥物；注射完成后給予白蛋白支持治療，并針對(duì)患者身體情況調(diào)整用藥量；結(jié)合患者病情特點(diǎn)及臨床檢測(cè)指標(biāo)水平選擇治療方案。

單純PE治療組：治療前給予葡萄糖酸鈣（規(guī)格：200 g，批號(hào)：20180311，生產(chǎn)廠家：上海麥克林生化科技有限公司）2 g預(yù)防過敏，地塞米松（規(guī)格：5 mg，批號(hào)：20170415，生產(chǎn)廠家：武漢浩榮生物科技有限公司）5 mg口服。常規(guī)留置股靜脈單針導(dǎo)管，采用K-2000型血液凈化儀（日本川澄醫(yī)學(xué)儀器公司）以及EC200型血漿分離器（美國(guó)通用電氣公司）對(duì)患者進(jìn)行治療，血漿分離速度為26 ml/min，血流速度為100～130 ml/min，每次置換血漿容量為2400 ml；采用濃度為5%人血白蛋白林格液（規(guī)格：200 ml，批號(hào)：20170712，生產(chǎn)廠家：江蘇采薇生物科技有限公司）600 ml和新鮮冰凍血漿1500 ml作為補(bǔ)充液。

PE結(jié)合DPMAS治療組：在PE組治療基礎(chǔ)上添加DPMAS治療；PE治療結(jié)束后置換2400 ml血漿，將原來的血漿分離器串聯(lián)BS500型上陰離子膽紅素吸附柱（北京柯爾特生物技術(shù)有限公司）對(duì)患者血漿進(jìn)行吸附，采用體外肝素化抗凝劑進(jìn)行抗凝治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①療效對(duì)比：采用電話隨訪以及復(fù)診的方式統(tǒng)計(jì)不同治療方式患者的4周好轉(zhuǎn)率及12周生存率。好轉(zhuǎn)：患者TBIL下降至正常范圍（3.40～17.10 μmol/L），好轉(zhuǎn)率為好轉(zhuǎn)患者例數(shù)占總例數(shù)的比例。②肝功能及凝血功能：收集并比較2組患者治療前后凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity,PTA）、TBIL、ALT、AST水平。③電解質(zhì)、血細(xì)胞指標(biāo)：收集并比較2組患者治療前后血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血鉀、血鈉水平。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，對(duì)有意義的相關(guān)因素行多因素CoX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的療效對(duì)比 PE結(jié)合DPMAS治療組4周好轉(zhuǎn)率及12周生存率顯著高于單純PE治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。

表1 2組患者治療效果對(duì)比（%）Table 1 Comparison of curative effects of different treatment methods in patients of 2 groups(%)

2.2 2組患者肝功能及凝血功能指標(biāo)水平對(duì)比 2組患者治療前肝功能及凝血指標(biāo)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后PE結(jié)合DPMAS治療組PTA指標(biāo)升高水平顯著大于單純PE治療組，PE結(jié)合DPMAS治療組TBIL、ALT、AST指標(biāo)降低水平均明顯大于單純PE治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），具體數(shù)據(jù)及組間組內(nèi)詳細(xì)比較結(jié)果見表2。

表2 2組患者肝功能及凝血功能指標(biāo)水平對(duì)比Table 2 Comparison of liver function and coagulation function index levels in patients of 2 groups

2.3 2組患者電解質(zhì)、血細(xì)胞指標(biāo)水平對(duì)比 2組患者治療前血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血鉀、血鈉指標(biāo)水平以及治療后血鉀、血鈉指標(biāo)水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；PE結(jié)合DPMAS治療組治療后血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)降低水平大于單純PE治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3 2組患者電解質(zhì)、血細(xì)胞指標(biāo)水平對(duì)比Table 3 Comparison of electrolyte and blood cell markers in patients of 2 groups

2.4 2組生存資料分析 以2組生存資料建立Kaplan-Meier生存模型，并行Log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果表明，2組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)：χ2=4.554，P=0.033）。結(jié)合數(shù)據(jù)看，PE結(jié)合DPMAS治療組生存率明顯高于單純PE治療組。生存曲線見圖1。

圖1 2組Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves 2 groups

2.5 影響肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者生存狀況的多因素CoX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 建立CoX回歸模型以12周生存狀況為應(yīng)變量，賦值1=死亡，0=生存，t=生存時(shí)間。將治療方法作為自變量。此外，經(jīng)同臨床和統(tǒng)計(jì)專家會(huì)商，也將病情、病程、性別及年齡4個(gè)參數(shù)納入。各變量賦值參見表4?；貧w過程：采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果：共有治療方法、病情和病程等3個(gè)變量被保留入回歸方程（HR＞1，P＜0.05）。提示：治療方法、病情和病程均是肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者生存狀況的顯著影響因素（P均＜0.05），其中最重要的影響因素是治療方法，HR為2.442。詳見表4。

表4 影響肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者生存狀況的多因素CoX回歸分析Table 4 Multivariate CoX regression analysis of survival status in patients with liver cirrhosis complicated with chronic and acute liver failure

3 討 論

非生物型人工肝技術(shù)是以血液凈化為基礎(chǔ)的肝衰竭治療方法。隨著非生物型人工肝技術(shù)取得不斷進(jìn)步，其治療效果不斷提高。肝衰竭一般是由于多種因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死過程，會(huì)引起機(jī)體炎癥因子、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等有毒物質(zhì)過量堆積，并發(fā)生凝血功能紊亂或者多器官衰竭，導(dǎo)致肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者死亡[5-6]。PE治療是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣的非生物型人工肝治療方法，除能清除患者體內(nèi)肝衰竭毒素外，還能補(bǔ)充患者所需的生物活性物質(zhì)，但是存在對(duì)炎癥介質(zhì)、肌酐等毒素清除效果較差且并發(fā)癥較多的缺點(diǎn)[7-8]。臨床學(xué)者認(rèn)為PE在治療過程中會(huì)引發(fā)肝腎綜合征、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，且對(duì)患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響，嚴(yán)重縮短患者生存期[9-10]。本研究探討了PE結(jié)合DPMAS治療對(duì)肝硬化合并慢加急性肝衰竭患者生存狀況的影響，為臨床治療提供理論依據(jù)。

PE結(jié)合DPMAS治療組4周好轉(zhuǎn)率及12周生存率顯著高于單純PE治療組（P均＜0.05）。可能原因是PE結(jié)合DPMAS治療能夠徹底清除患者體內(nèi)毒素，并改善患者發(fā)病的癥狀，且能中斷及修復(fù)大量毒素對(duì)肝臟以及其他器官的損傷，從而改善患者的生存狀況[11-12]。治療后PE結(jié)合DPMAS治療組PTA指標(biāo)水平顯著高于單純PE治療組，TBIL、ALT、AST指標(biāo)降低水平明顯大于單純PE治療組（P均＜0.05），可能與PE結(jié)合DPMAS治療充分利用了特異性膽紅素吸附技術(shù)大幅提高了膽汁酸、TBIL的清除效率有關(guān)，患者肝功能得到了有效提升，因此本組患者PTA水平更高[13-14]。在電解質(zhì)、血細(xì)胞指標(biāo)方面比較，PE結(jié)合DPMAS治療組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)降低水平大于單純PE治療組，而血鉀以及血鈉則與之相當(dāng)，原因與PE和DPMAS聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致血液有型成分破壞作用發(fā)生疊加有關(guān)。之所以血鉀、血鈉并無明顯差異性，原因與血鉀以及血鈉體積小，DPMAS聯(lián)合PE可以清除大分子毒素，但對(duì)體積較小的血鉀以及血鈉帶來的影響較小，凸顯出了聯(lián)合治療的安全性。多因素CoX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示：治療方法中采用PE結(jié)合DPMAS的方法可延長(zhǎng)肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者生存期（HR=2.442，P＜0.05）。因此，在肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者治療中使用以上治療方案有助于改善其生存狀況。本研究存在一定不足，如選取例數(shù)較少導(dǎo)致樣本數(shù)據(jù)具有一定片面性，需要在往后的研究中不斷完善。

綜上所述，PE結(jié)合DPMAS治療較單純PE治療能夠顯著提高肝硬化并發(fā)慢加急性肝衰竭患者近期好轉(zhuǎn)率及改善患者生存狀況，且能改善患者凝血功能及血細(xì)胞指標(biāo)水平，適合臨床推廣應(yīng)用。