李 平，徐海棟，帥 逸，楊 艷

隨著全球化程度不斷加深，“一帶一路”戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，我國和非洲地區(qū)的交往日益深入，勢必會(huì)增加各種傳染性疾病的跨境傳播風(fēng)險(xiǎn)。2018年我國共報(bào)告瘧疾患者2518例，全部為輸入性傳播[1]。為提高對瘧疾的認(rèn)識(shí)和執(zhí)行援外醫(yī)療提供參考，本醫(yī)療組將診治的1例以皮疹和腹瀉為首發(fā)癥狀的腦型惡性瘧病例總結(jié)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者，男性，37歲，援外專家，因“全身皮疹伴腹瀉2 h”于2019年12月5日來我醫(yī)療組就診。患者于2019年3月來坦桑尼亞工作，12月5日9:00首先出現(xiàn)顏面部蕁麻疹，隨即蔓延到全身散在分布，同時(shí)解黃色水樣便2次，上午11:00就診于我醫(yī)療組。患者生活地區(qū)為瘧疾高流行區(qū)，發(fā)病前曾進(jìn)食海鮮，考慮“過敏性皮疹、急性胃腸炎”，鑒于患者體溫38.5 ℃，常規(guī)行瘧疾快速診斷試驗(yàn)（rapid diagnostic test,RDT）（廣州萬孚生物技術(shù)有限公司），檢測結(jié)果提示惡性瘧抗原陽性，故診斷為“惡性瘧、急性胃腸炎”，立即給予青蒿琥酯120 mg、左氧氟沙星0.4 g靜脈滴注。隨后患者體溫逐漸上升，最高達(dá)41.0 ℃，伴隨乏力、納差、頭暈不適，無明顯畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛，患者蕁麻疹逐漸融合，表現(xiàn)為全身浮腫，以顏面部最為明顯，12 h后再次靜脈推注（靜推）青蒿琥酯120 mg。12月6日患者體溫波動(dòng)于39.5～41.0 ℃，皮疹基本消退，解稀水樣便3次，大便隱血試驗(yàn)陽性，再次給予青蒿琥酯120 mg、左氧氟沙星0.4 g靜脈滴注，同時(shí)加用雙氫青蒿素哌喹片80 mg/0.64 g，2次/d，口服。至12月7日患者體溫仍波動(dòng)于40.0 ℃左右，且出現(xiàn)嗜睡，呼之能應(yīng)，對答尚切題。急診送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，入院后查血常規(guī)示：WBC 7.14×109/L、 中 性 粒 細(xì) 胞 68.0%、HGB 14.5 g/dl、RBC 4.53×1012/L、PLT 71×109/L；CRP 179.3 mg/L。瘧疾抗原陽性，厚血涂片：15滋養(yǎng)體/200 WBC；登革熱IgM、IgG抗體均陰性。生化示：TBIL 10.0 μmol/L、DBIL 3.3 μmol/L、ALT 340 U/L、AST 2676 U/L、ALB 37.3 g/L、球蛋白（globulose,GLB）18.5 g/L、ALP 139.0 mmol/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transferase,GGT）60.4 IU/L、BUN 5.2 mmol/L、Cr 118.1 μmol/L、K 3.1 mmol/L、Na 127.1 mmol/L、Cl 94.8 mmol/L。給予青蒿琥酯抗瘧、對乙酰氨基酚降溫、補(bǔ)液等治療。12月8日患者出現(xiàn)意識(shí)不清、頻繁躁動(dòng)、不能對答，體溫波動(dòng)于37.0～39.0 ℃，行頭顱CT 未見出血和占位病變，考慮進(jìn)展“腦型瘧”，遂轉(zhuǎn)入ICU，約束帶固定，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，給予鼻飼，繼續(xù)給予青蒿琥酯靜推抗瘧治療，給予頭孢曲松、萬古霉素、美羅培南抗感染，鑒于患者煩躁，間斷給予苯妥英鈉、地西泮鎮(zhèn)靜，給予甲氧氯普胺、泮托拉唑、脂肪乳等藥物對癥治療。12月9日復(fù)查血涂片：瘧原蟲陰性。12月10日患者呈重度昏迷狀態(tài)，時(shí)有抽搐，格拉斯哥昏迷指數(shù)評分6分，并出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直，Babinski征陰性，體溫36.0～37.0 ℃，進(jìn)一步行頭顱MR提示輕微腦水腫，頭顱血管未見異常；腦電圖提示異常癲癇波。12月11日起患者昏迷程度開始減輕，查血常規(guī)：WBC 3.84×109/L、中性粒細(xì)胞60.6%、HGB 11.7 g/dl、RBC 3.66×1012/L、PLT 53×109/L。CRP 98.88 mg/L。 生 化 示：TBIL 17.54 μmol/L、DBIL 5.52 μmol/L、ALT 144 U/L、AST 544 U/L、ALB 28.35 g/L、GLB 18.15 g/L、ALP 124 mmol/L、GGT 183 IU/L、BUN 1.35 mmol/L、Cr 53.4 μmol/L；K 4.1 mmol/L、Na 137.7 mmol/L、Cl 108.9 mmol/L。至12月13日患者完全清醒，繼續(xù)予抗感染及對癥支持治療，12月17日復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.21×109/L、中性粒細(xì)胞24.1%、HGB 11.2 g/dl、RBC 3.48×1012/L、PLT 315×109/L。 生 化 示：TBIL 36.0 μmol/L、DBIL 22.5 μmol/L、ALT 42 U/L、AST 64 U/L、ALB 33.4 g/L、GLB 20.7 g/L、ALP 118 mmol/L、GGT 164 IU/L、BUN 1.35 mmol/L、Cr 49.8 μmol/L；K 3.3 mmol/L、Na 140.2 mmol/L、Cl 104.4 mmol/L。至12月19日患者自主運(yùn)動(dòng)、正常言語，反應(yīng)稍遲鈍，給予出院。出院診斷：腦型瘧并急性肝損害、PLT減少癥。

圖1 患者起病時(shí)的皮疹表現(xiàn)Figure 1 Rash manifestation at onset of disease

2 討 論

非洲地區(qū)是全球瘧疾流行最嚴(yán)重的地區(qū)，全世界93%的瘧疾病例及94%的瘧疾死亡病例發(fā)生在非洲[2]。盡管非洲地區(qū)瘧疾發(fā)病率在逐年下降，但受當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生體系和基礎(chǔ)設(shè)施的限制，許多非洲國家的瘧疾疫情仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[3]。坦桑尼亞位于非洲東部，為瘧疾高流行區(qū)，年發(fā)病率＞10%[3]。有研究表明，亞洲人種在無任何預(yù)防措施的情況下，在非洲瘧疾流行區(qū)生活12個(gè)月，瘧疾的感染幾率為140%[4]。本例患者到坦桑尼亞工作9個(gè)月，屬于新進(jìn)入瘧疾高發(fā)區(qū)者，發(fā)病前無輸血史、無外傷手術(shù)史，根據(jù)患者臨床癥狀并結(jié)合RDT和外周血鏡檢結(jié)果，診斷為惡性瘧。

非洲地區(qū)以惡性瘧原蟲感染為主，惡性瘧進(jìn)展為腦型瘧的比例約為2%，而腦型瘧的病死率為9%～31%[5]。腦型瘧感染兇險(xiǎn)發(fā)作的典型癥狀為：劇烈頭痛、發(fā)熱，不同程度的意識(shí)障礙，腱反射亢進(jìn)，Babinski征陽性，貧血明顯，或伴有黃疸，外周血WBC可升高。而本例患者主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱，發(fā)病初期出現(xiàn)皮疹、腹瀉，實(shí)驗(yàn)室檢查并未出現(xiàn)貧血和WBC升高。張福河等[6]曾報(bào)道2例蕁麻疹型瘧疾，1例皮疹表現(xiàn)為全身散在指甲蓋至銅錢大小、略高于正常皮膚、淺紅色、中央稍白、境界清晰、周圍紅暈的風(fēng)疹團(tuán)。另1例表現(xiàn)為全身片狀高出皮膚的鮮紅色風(fēng)團(tuán)，按之褪色，橢圓伴有劇烈的瘙癢。本例患者的皮疹呈風(fēng)團(tuán)樣改變、大小不一，形態(tài)多樣，部分融合成片，皮疹以全身散在分布?；颊咂鸩r(shí)伴隨腹瀉，給予左氧氟沙星靜脈滴注無明顯改善，而發(fā)病2 d后查血常規(guī)未見WBC升高，考慮患者腹瀉并非急性胃腸炎，而是瘧疾的并發(fā)表現(xiàn)。目前認(rèn)為瘧疾的臨床表現(xiàn)主要是由于瘧原蟲可產(chǎn)生某種可溶性的細(xì)胞毒性物質(zhì)，釋放入血導(dǎo)致宿主細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸作用和磷酸化作用障礙，并使內(nèi)臟交感神經(jīng)興奮，造成代謝和內(nèi)分泌紊亂，或是由于激肽釋放酶原游離，使血管收縮或擴(kuò)張及內(nèi)膜通透性增加，水和蛋白從血管內(nèi)逸出，引起組織水腫、血液黏稠度增加，導(dǎo)致組織缺氧、功能減退或喪失等[7]。患者入院時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，除了考慮抗瘧藥物、瘧原蟲感染引起的肝損害外，還考慮和繼發(fā)性肌肉細(xì)胞、心肌細(xì)胞的損傷有關(guān)。

關(guān)于腦型瘧的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，除了與受感染瘧原蟲的RBC黏附堵塞微血管外，低血糖、細(xì)胞因子亦可能起一定作用[5]。一項(xiàng)來自荷蘭的研究表明：低鈉血癥在惡性瘧患者中常見，血清Na＜131 mmol/L與嚴(yán)重惡性瘧疾獨(dú)立相關(guān)[8]。本例患者因發(fā)熱出汗、進(jìn)食差、腹瀉等因素導(dǎo)致血清Na下降，最低為127 mmol/L，也預(yù)示了病情嚴(yán)重。低鈉血癥也會(huì)加重腦水腫，加重腦型瘧，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。王芳等[9]認(rèn)為：惡性瘧早期常見有PLT顯著減少。而本例患者發(fā)病3 d時(shí)PLT仍正常，進(jìn)展至腦型瘧后PLT開始下降，而此時(shí)鏡檢瘧原蟲已陰性。因此，PLT的下降除了和惡性瘧原蟲直接破壞有關(guān)，還可能與凝血功能異常、巨噬細(xì)胞破壞、骨髓異常、抗體介導(dǎo)破壞、過氧化損傷、PLT聚集消耗等因素有關(guān)[10，11]。

WHO對于重癥瘧疾的抗瘧治療推薦：靜脈注射青蒿琥酯，成人瘧疾患者至少 24 h，直到患者可以耐受口服藥物（青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法治療3 d）為止[12]。本例患者在發(fā)病確診后就立即給予青蒿琥酯靜脈注射，次日起加用雙氫青蒿素哌喹口服，但患者病情仍逐漸進(jìn)展，直至發(fā)展到昏迷。相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為使用青蒿素后平均退熱時(shí)間為20～40 h[13-14]，而本患者使用青蒿素后體溫持續(xù)在39 ℃以上超過60 h，給予藥物退熱后體溫才開始下降，這些都預(yù)示惡性瘧病情特征的多樣化。由于我國基本無本地感染病例，雖然近年有輸入性病例，但我國醫(yī)生對瘧疾病例接觸有限，缺乏臨床診治經(jīng)驗(yàn)。結(jié)合本病例，有以下建議：①對有境外流行區(qū)生活及工作史、不明原因發(fā)熱的患者應(yīng)提高警惕，有必要常規(guī)排除瘧疾。②并非所有瘧疾都表現(xiàn)為“發(fā)熱-寒戰(zhàn)-大汗淋漓”周期性發(fā)作，起病可有多種臨床表現(xiàn)，如皮疹、腹瀉、嘔吐等。③青蒿素使用40 h后，患者體溫不下降者，須要警惕重癥腦型瘧疾發(fā)展。