劉詩(shī)宇，任建偉，劉潔瑩

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510080；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510080）

在我國(guó)，腦出血發(fā)病率居于世界首位，且有高致死率、高致殘率的特點(diǎn)[1]。急性腦出血后原發(fā)性血腫對(duì)周圍組織造成機(jī)械性壓迫，隨后血腫擴(kuò)大引起的占位效應(yīng)、血腫周圍水腫形成、血腫周圍局部血流量變化等對(duì)周圍神經(jīng)組織造成繼發(fā)性損害[2]。免疫炎癥反應(yīng)在繼發(fā)性損害機(jī)制中占有一定地位[3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte radio,NLR）作為一個(gè)廉價(jià)、普遍性強(qiáng)，同時(shí)包含固有性和獲得性兩種免疫過程炎癥因子的指標(biāo)，能有效評(píng)價(jià)全身炎癥的反應(yīng)程度，對(duì)急性缺血性腦梗死、惡性腫瘤等具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[4-5]。本文通過探討NLR 與腦出血后腦水腫及短期預(yù)后的關(guān)系，旨在為腦出血的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性研究2016年8月—2019年6月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急性腦出血患者141 例。其中，男性91 例，女性50 例；年齡32～92 歲，平均（61.823±13.444）歲。所有研究對(duì)象符合全國(guó)第4屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修正的腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，在入院后按中國(guó)腦出血診治指南（2014）進(jìn)行治療[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)性腦出血首次發(fā)作；②年齡＞18 歲；③出現(xiàn)卒中癥狀后24 h 內(nèi)入院并行頭部CT 及外周血檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前2 周內(nèi)有感染史；②繼發(fā)性腦出血原因（外傷、動(dòng)靜脈畸形、腫瘤、腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、藥物性腦出血、凝血異常等住院期間發(fā)現(xiàn)的原因）；③免疫制劑等藥物服用史；④癌癥、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病；⑤既往患癥狀性腦卒中、房顫、心肌梗死、癡呆及發(fā)病前既往卒中存在明顯后遺癥狀。

1.2 研究方法

收集所有納入研究對(duì)象的基線資料，包括：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)（性別構(gòu)成、年齡）、生活方式危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒）、既往病史（高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等）、入院血壓、入院3 h 內(nèi)GSC 評(píng)分、入院基礎(chǔ)生化指標(biāo)（血糖、肌酐）、外周血分析指標(biāo)。所有患者均在入院3 h 內(nèi)行頭部CT 檢查，并計(jì)算患者腦出血后腦水腫體積，同時(shí)定義腦水腫程度（水腫范圍＜2 cm 為輕度水腫；水腫范圍不超過一側(cè)大腦半球的1/2 為中度水腫；水腫范圍超過一側(cè)大腦半球的1/2 為重度水腫）。根據(jù)30 d GOS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者短期預(yù)后情況，定義GOS 評(píng)分≤3 分為預(yù)后不良，＞3 分為預(yù)后良好，將患者分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；相關(guān)性分析采用Spearman 法；影響因素的分析采用多因素一般Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦出血患者基線資料

基線期兩組腦出血患者的年齡、既往卒中史、入院時(shí)GCS 評(píng)分、入院時(shí)LYM 水平、入院時(shí)NLR水平、入院時(shí)LMR、伴隨破入腦室和血腫體積以及腦水腫嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他基線資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者的NLR比較

兩組3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)NLR 比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的NLR 有差異（F=8.715，P =0.000）；②兩組的NLR 有差異（F=47.005，P=0.000），預(yù)后不良組的NLR 高于預(yù)后良好組；③兩組NLR 變化趨勢(shì)有差異（F=3.252，P=0.047），NLR 隨著時(shí)間變化先上升后下降至最初水平。見表2和圖1。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NLR水平的比較 （±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NLR水平的比較 （±s）

注：T1為入院時(shí)（距離發(fā)病時(shí)間＜12 h）；T2為距離發(fā)病時(shí)間24～48 h；T3為距離發(fā)病時(shí)間5～7 d。余下圖表中T1、T2、T3同表2。

組別n T1 T2 T3預(yù)后良好組預(yù)后不良組4.279±2.940 9.400±7.115 106 35 4.711±3.837 13.038±18.349 5.710±3.128 14.724±13.450

圖1 不同預(yù)后組NLR隨時(shí)間變化趨勢(shì)

2.3 不同程度腦水腫患者不同時(shí)段的NL R比較

3組3個(gè)時(shí)間點(diǎn)NLR比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的NLR有差異（F=5.696，P=0.006）。②3 組NLR 比較有差異（F=13.000，P=0.000），腦出血腦水腫程度越高，NLR越高。③3組患者的NLR均隨著時(shí)間變化先上升后下降，但3組NLR變化趨勢(shì)無差異（F=1.085，P=0.361）。見表3和圖2。

表3 不同程度腦水腫患者不同時(shí)間點(diǎn)NLR比較（±s）

表3 不同程度腦水腫患者不同時(shí)間點(diǎn)NLR比較（±s）

組別n T1 T2 T3輕度水腫組中度水腫組重度水腫組91 36 14 5.047±5.865 8.998±16.483 12.316±510.128 5.677±2.938 11.105±10.823 14.589±15.174 4.331±3.037 6.447±4.260 11.165±9.797

圖2 不同程度腦水腫患者NLR隨時(shí)間變化趨勢(shì)

2.4 NLR與腦水腫嚴(yán)重程度的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，NLR與急性腦出血后腦水腫嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.406，P＜0.05）。

2.5 腦水腫嚴(yán)重程度、NLR水平的Logistics回歸分析

以預(yù)后為因變量，表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（P＜0.05）及其他具有臨床意義的變量作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.10，α出=0.05），距離發(fā)病時(shí)間24～48 h 時(shí)NLR[=1.192（95% CI：1.016，1.398）]、腦出血后腦水腫嚴(yán)重程度[中度腦水腫：=0.025（95% CI：0.003，0.227）和重度腦水腫：=0.064（95% CI：0.007，0.629）]為腦出血后腦水腫30 d預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 腦水腫嚴(yán)重程度、NLR水平的Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

通過比較不同預(yù)后的NLR 可知，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的NLR 隨時(shí)間先上升，發(fā)病后24～48 h 到達(dá)高峰，5～7d后下降至最初水平。其中預(yù)后良好組NLR 波動(dòng)幅度較預(yù)后不良組平緩。通過比較不同程度腦水腫患者的NLR 也可以得到類似結(jié)論，3 組不同腦水腫程度患者的NLR 隨時(shí)間先上升后下降，腦水腫程度越輕，NLR 波動(dòng)幅度越平緩。由于腦出血后腦水腫作為急性腦出血繼發(fā)性損害，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[7-8]。因此推測(cè)NLR 與急性腦出血后腦水腫變化有關(guān)，參與腦水腫機(jī)制過程。Spearman 相關(guān)性分析顯示NLR 與腦出血后腦水腫嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR 可對(duì)急性腦出血患者出血后水腫程度進(jìn)行更為準(zhǔn)確的評(píng)估。這與目前研究論證一致：中性粒細(xì)胞在急性腦出血后初期內(nèi)，通過免疫應(yīng)答，血腫周圍浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞釋放各種炎性和細(xì)胞毒性因子，提高了毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致血腫周圍水腫發(fā)生，隨后通過級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)加劇腦水腫程度[9-10]；淋巴細(xì)胞則在24 h 內(nèi)因交感神經(jīng)系統(tǒng)與垂體腎上腺素軸激活刺激下減少，并持續(xù)4 d 以上[11]。于此同時(shí)急性腦出血血腫周圍水腫在出血后4 h 開始，至24 h 達(dá)高峰，并持續(xù)2～3 d 后消退[12]。

目前，已有多項(xiàng)研究表明NLR 可作為腦出血短期預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13-14]，但由于NLR 與時(shí)間相關(guān)[15]，每個(gè)研究收集比較的NLR 時(shí)間點(diǎn)不盡相同，導(dǎo)致目前究竟哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)NLR 為腦出血短期預(yù)后的影響因素存在一定差異。本研究Logistic 回歸分析提示，距離發(fā)病時(shí)間24～48 h時(shí)NLR 是急性腦出血患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其余時(shí)間點(diǎn)的NLR 不是獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。這可能是由于急性腦出血后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi),出現(xiàn)原發(fā)性腦損傷致患者出現(xiàn)癥狀及時(shí)就醫(yī)。而在腦出血后6～24 h，血腫周圍開始出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，48～72 h達(dá)高峰。因此推測(cè)極有可能在入院時(shí)測(cè)得的NLR無意義。

綜上所述，臨床可以通過檢測(cè)NLR 的變化評(píng)估急性腦出血后腦水腫嚴(yán)重程度，并且通過距離發(fā)病時(shí)間24～48 h時(shí)的NLR 預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。由于本研究收集重癥患者例數(shù)偏少，且在NLR 采集時(shí)間的選擇上，存在一定的時(shí)間差異。因此，后續(xù)研究不同時(shí)間點(diǎn)NLR 對(duì)急性腦出血患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值可以進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模、細(xì)化研究時(shí)間以進(jìn)行更精確的分析。