李 帆，黃一丹，胡振飛，詹海婷，茍偉挺，吳鵬凱，吳建江

近年來微創(chuàng)手術(shù)逐漸成為主流，微創(chuàng)心臟手術(shù)也發(fā)展迅速并逐漸成為心臟外科手術(shù)的未來發(fā)展方向。 單肺通氣（one－lung ventilation，OLV）技術(shù)是保證滿意的手術(shù)視野和良好的雙肺隔離的重要方法，這需要OLV 技術(shù)的保證。 但是由于在手術(shù)中患者OLV 期間肺組織的缺血再灌注損傷、氧化應激反應亢進、炎性因子反應進一步增強等因素進一步促進了手術(shù)圍術(shù)期急性肺損傷的發(fā)生。 以往研究顯示肺保護性機械通氣策略能改善機體氧合、改善術(shù)后肺損傷、減少炎性因子的釋放、減輕術(shù)后肺部感染［1－2］。 現(xiàn)有研究表明右美托咪定（Dexmedetomi?dine，Dex）可以抑制機體炎癥反應、降低機體白介素（interleukin，IL）IL－1、IL－6、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor，INF－α）等炎性因子的表達［3］，造成IL－10 的爆發(fā)并且使NF－κB 活化水平受到抑制［4－5］，減弱機體氧化應激反應，從而達到減輕心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonary bypass， CPB）手術(shù)中肺損傷的作用［6］。 筆者查詢相關(guān)文獻后，發(fā)現(xiàn)關(guān)于Dex 與肺保護通氣策略聯(lián)合用于胸腔鏡下心臟手術(shù)減輕患者肺功能損傷報道并不多見。 本次實驗主要觀察胸腔鏡下心臟手術(shù)中結(jié)合運用肺保護通氣策略與Dex聯(lián)合應用的肺保護效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①擇期行胸腔鏡下心臟手術(shù)的患者；②美國紐約心臟病學會（New York Heart Disease Assocation，NYHA）心衰程度分級為Ⅱ～Ⅲ級； ③年齡18 ～65 歲。 排除標準：①不停跳心臟手術(shù)；②術(shù)前嚴重高血壓病史或者心功能不全；③哮喘、肺氣腫病史；④術(shù)中脈搏氧飽和度（SpO2）＜90%或者動脈氧分壓（PaO2）＜60 mmHg；⑤術(shù)中改變手術(shù)方式。

1.2 研究設計 采用密閉信封隨機法將60 例患者分為4 組各組15 例。 肺保護性機械通氣策略組（A組）、單獨使用Dex 組（B 組）、Dex 與肺保護性機械通氣策略聯(lián)合應用組（C 組）、空白對照組（D 組）。

1.3 麻醉方法 所有患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度，左側(cè)Allen 試驗陰性行左側(cè)橈動脈穿刺置管，持續(xù)監(jiān)測患者動脈血壓。 麻醉誘導開始前10 min B 組和C 組手術(shù)患者從外周靜脈用靜脈泵勻速泵入Dex 負荷劑量0.5 μg／kg 后按0.6 μg／（kg·h）的速度持續(xù)靜脈泵注至患者出室；A 組、D組患者按B、C 組患者右美劑量使用等量生理鹽水泵注。 B 組、C 組Dex 負荷量泵注結(jié)束后開始麻醉誘導，咪唑安定0.1 mg／kg，舒芬太尼2 μg／kg，靜安1 mg／kg，愛可松1 μg／kg，5 min 后行左側(cè)雙腔支氣管插管，按患者左側(cè)支氣管直徑選取合適管號并確認插管位置，機控呼吸。 A 組、C 組雙肺通氣及OLV期間均設置潮氣量6 ml／kg，呼氣末正壓（positive end－expiratory pressure，PEEP）通氣5 cmH2O，氧濃度分數(shù)（FiO2）70%，呼吸頻率14 ～16 次／min，吸呼比（I ∶E）＝1 ∶2，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在35～45 mmHg。 B、D 組于雙肺通氣及OLV 期間均采用潮氣量9 ml／kg，PEEP 0 cmH2O，F(xiàn)iO2100%，呼吸頻率12 次／min，I ∶E 比為1 ∶2，PETCO2維持在35 ～45 mmHg。 靜脈維持采用全程靜脈麻醉，使用丙泊酚、舒芬太尼。 在麻醉深度監(jiān)測儀（Narcotrend）的監(jiān)測下將麻醉深度維持于D2 ～E1水平。 術(shù)中維持脈搏氧飽和度（SpO2）＞90%，如低于該值則逐漸增高吸入氧濃度，如SpO2仍上升不佳，則間斷雙肺通氣。 術(shù)后所有患者帶氣管插管入ICU。

1.4 手術(shù)操作 所有患者仰臥位右側(cè)胸部抬高30°后行股動脈、股靜脈插管連接預充好的CPB 管道。右前外側(cè)乳房下切口，手術(shù)開始后夾閉右側(cè)氣管導管，右側(cè)肺萎陷，左側(cè)OLV。 在第4 肋進胸腔，右腋中線第3 肋或者是第6 肋間腋中線放置胸腔鏡。CPB 開始同時停止患者呼吸。 主動脈阻斷后全身灌注流量保持在60 ～80 ml／（kg·min）。 復溫至鼻咽溫＞36.5℃待主要手術(shù)操作完成之后，麻醉醫(yī)師膨肺排出氣體，外科醫(yī)師松開主動脈鉗心臟復跳，恢復呼吸，仍行左肺單側(cè)通氣。 撤離股靜脈插管，待患者循環(huán)穩(wěn)定后使用魚精蛋白，最后拔出股動脈插管。確定胸腔內(nèi)沒有出血后行雙肺通氣，關(guān)胸。 所有手術(shù)操作完成后，單管替換雙腔管，患者帶氣管插管麻醉狀態(tài)送ICU。

1.5 觀察指標 ①記錄四組患者于麻醉誘導前（T0）、單肺通氣前即刻（T1）、單肺通氣30 min（T2）、恢復雙肺通氣前即刻（T3）、恢復雙肺通氣15 min（T4）、手術(shù)結(jié)束后（T5）、術(shù)后2 h（T6）各時間點的收縮壓（systolic blood pressure， SBP）、舒張壓（di?astolic blood pressure， DBP）、心率（heart rate， HR）及氣道峰壓（airway peak pressure， Ppeak）、氣道平臺壓（airway plateeau pressure， Pplat）、氣道阻力（airway resistance， Raw）。 ②計算四組患者術(shù)中各組時間點的氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）。 ③測定四組患者各個時間點血漿內(nèi)TNF－α、 IL－6 和丙二醛（malondialdehyde， MDA）的濃度。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料屬于正態(tài)分布所以以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內(nèi)比較采用重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 四組患者性別、年齡、體重、心功能分級、CPB 時間、OLV 時間等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 四組患者SBP 和DBP 不同時間點比較 與D組相比，B 組與C 組患者于T2 ～T4 時間點SBP 和DBP 均明顯升高（P＜0.01）；與A 組相比，B 組于T2～T4 時間點、C 組患者于于T1 ～T3 時間點SBP和DBP 均明顯升高（P＜0.01）。 見圖1 和圖2。

圖1 四組患者不同時點SBP 比較

圖2 四組患者不同時點DBP 比較

2.3 四組患者HR 不同時間點比較 與D 組和A組相比，B 組和C 組患者于T2 ～T4 時間點HR 明顯降低，有統(tǒng)計學意義。 見圖3。

圖3 四組患者不同時點HR 比較

2.4 四組Ppeak 不同時間點比較 與T1 相比，各組患者于OLV 期間T2～T4 時間點Ppeak 均顯著升高（P＜0.01）。 與D 組相比，B 組于T3 ～T5 時間點明顯降低（P＜0.01）；C 組于T3 ～T5 時間點明顯降低（P＜0.01）；A 組于T2 ～T5 時間點明顯降低。見圖4。

圖4 四組患者不同時點Ppeak 比較

表1 患者一般情況及術(shù)中情況（n＝15）

2.5 四組Pplat 不同時間點比較 B 組T2 和T3 時間點均顯著升高（P＜0.01）。 與D 組相比，C 組于T2、T4 和T5 時間點均明顯降低（P＜0.01）；A 組于T2 和T4 時間點明顯降低（P＜0.01）。 與C 組相比，A 組于各個時間點無差異（P＞0.05），B 組于T2 ～T5時間點明顯增高（P＜0.01）。 見圖5。

圖5 四組患者不同時點Pplat 比較

2.6 四組Raw 不同時間點比較 與T1 相比，四組患者于OLV 期間T2、T4 ～T6 時間點均Raw 顯著升高（P＜0.01）。 與D 組相比，A 組和B 組于T2 ～T4時間點明顯降低（P＜0.01）。 C 組于T2 ～T6 時間點明顯降低（P＜0.01）。 見圖6。

圖6 四組患者不同時點Raw 比較

2.7 四組OI 不同時間點比較 與T1 時間點相比，四組患者于OLV T2 ～T4 時間點OI 均顯著降低（P＜0.01）。 與D 組相比，B 組T1 時間點OI 升高（P＜0.05）。 C 組于T1～T6 時間點均明顯升高（P＜0.05）。 與C 組相比，A 組于T1 ～T6 各個時間點均明顯降低（P＜0.01）；B 組于T1、T3 ～T6 點均顯著降低（P＜0.05）。 見圖7。

圖7 四組患者不同時點OI 比較

2.8 四組TNF－α 濃度不同時間點比較 與T1 相比，四組患者T3 ～T6 點TNF－α 明顯升高。 與D 組相比，A 組患者于T3、T4、T6 時間點均顯著降低（P＜0.01）。 B 組T3～T6 時間點均顯著降低（P＜0.01）。C 組于T2～T6 時間點均顯著降低（P＜0.01）。 與C組相比，B 組于T2 時間點顯著升高（P＜0.01）。 見圖8。

圖8 四組患者不同時點TNF－α 比較

2.9 四組IL－6 濃度不同時間點比較 與T0 點相比，四組患者T2 ～T5 點IL－6 顯著增高。 與D 組相比，A 組患者于T2～T5 時間點均顯著降低（P＜0.01）。C 組于T2～T5 時間點均顯著降低（P＜0.01）。 與C組相比，A 組患者于T2～T5 時間點均顯著升高（P＜0.01）；B 組患者于T1、T2、T4 和T5 時間點均顯著升高（P＜0.01）。 與B 組相比，A 組患者于T1、T2 和T4 時間點升高（P＜0.05）。 見圖9。

2.10 四組不同時間點MDA 濃度比較 與T1 時間點相比，D 組患者于T3～T6 點MDA 水平顯著增高，B 組患者于T4 點MDA 濃度明顯增高，而C 組患者僅在T2 時間點顯著升高（P＜0.01）。 與D 組比較，A 組、B 組和C 組患者于T3 ～T6 時間點顯著降低見圖10。

圖9 四組患者不同時點IL－6 比較

圖10 四組患者不同時點MDA 比較

3 討 論

術(shù)后肺功能損傷是CPB 下心臟手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一，也是患者死亡的主要原因之一。 因術(shù)后肺功能不全導致的患者圍術(shù)期死亡率甚至達到了50%［7－8］。 OLV 能夠通過肺隔離技術(shù)獲得滿意的手術(shù)術(shù)野，從而為手術(shù)的正常進行保駕護航。 但是，由于OLV 與正常生理通氣方式不同造成患者通氣血流比失衡，從而導致患者氧合降低。 為了提高改善患者氧合，大多數(shù)麻醉醫(yī)師都會選擇增加潮氣量，提高吸入氧濃度，通氣側(cè)使用高PEEP 等方式來改善患者的氧合狀態(tài)。 但是這種高潮氣量、高氧濃度吸入、高氣道壓的OLV 模式本來就是引起胸腔鏡術(shù)后肺損傷的重要因素之一。 肺保護性機械通氣策略是指在維持合適的機體氧合和患者能承受的最低氧供的條件下，為了預防肺泡過度膨脹和使塌陷的肺泡重新打開，從而保護患者肺功能、降低術(shù)后肺部并發(fā)癥、降低術(shù)后院內(nèi)患者死亡率的通氣方式［9］，其中臨床上常用的措施包括：小潮氣量、適合的PEEP、低吸入FiO2、定時肺復張。 多項研究表明在需要OLV 的患者中采用肺保護性通氣策略能夠有效的降低炎性因子的產(chǎn)生減輕患者肺部損傷［10－12］。 Dex 是一種臨床常用麻醉藥，其抗炎和肺保護作用已經(jīng)得到大量試驗的證實［13－14］。 雖然研究證實通過在OLV 中使用肺保護性機械通氣策略能夠減輕機械通氣引起的肺部炎癥與氧化應激反應、減輕機械通氣造成的肺損傷、降低術(shù)后肺部并發(fā)癥。 但是有一些文獻指出“保護性肺通氣策略”仍然會引起肺組織損傷以及相關(guān)炎性因子釋放［15－16］。 而大多數(shù)的研究均已經(jīng)證實Dex 能夠通過一系列機制對肺部進行保護，包括抗交感神經(jīng)、抑制氧化應激以及炎癥反應等從而發(fā)揮抗炎作用，具有明顯的改善氧合、抗炎抗氧化及肺保護作用。 因此，筆者將肺保護性機械通氣策略與Dex聯(lián)合應用于CPB 胸腔鏡下心臟手術(shù)，來觀察二者聯(lián)合使用是否會增強肺保護作用。

以往的高容量、高氧濃度、高氣道壓的OLV 模式一方面由于導致患者肺部通氣血流比值失衡，導致患者氧合降低，另一方面因為使用了大潮氣量使通氣側(cè)肺的Ppeak、Raw、Pplat 增加，加重患者肺功能的損傷。 司建洛［17］等的研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)大潮氣量的通氣方式相比，這種小潮氣量、高頻率、適當PEEP的通氣方式能夠明顯降低患者術(shù)中Ppeak、Raw，改善患者氧合。 鄒斌［18］等人在一項肺保護性通氣策略用于胸腔鏡肺癌根治患者術(shù)中OLV 策略的研究中發(fā)現(xiàn)：肺保護通氣策略相比傳統(tǒng)大潮量OLV 模式，患者Ppeak，Raw，Pplat、IL－10、IL－8、TNF－α 明顯降低。 本研究中發(fā)現(xiàn)Dex＋肺保護性通氣策略組（C組）與剩下三組相比，Ppeak、Raw、Pplat 均明顯下降（P＜0.01），這與以往的研究相一致。

OI 因為其計算簡單方便，即與機體內(nèi)的缺氧情況有較好的相關(guān)性，又能較好的反應機體肺內(nèi)血液分流量，所以是目前最常用的監(jiān)測肺部氧合的指標。本研究發(fā)現(xiàn)：與T0 相比，所有分組患者OLV T2 ～T4時間點的OI 均顯著降低（P＜0.01），說明OLV 不利于患者氧合。 與D 組相比，C 組于T1～T6 時間點OI明顯升高。 與C 組相比，A 組T1～T6 各個時間點OI明顯降低。 B 組于T1、T3～T6 點OI 降低有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 說明肺通氣策略與Dex 有改善患者OLV 氧合的效果。 二者聯(lián)用改善患者氧合作用強于單獨分別使用。

TNF－α 是一種肺部炎癥反應早期即可出現(xiàn)的物質(zhì)。 已知TNF－α 能夠通過刺激IL－6、IL－8 等炎性介質(zhì)等的釋放，在肺損傷的病理過程中起重要作用［19］。 IL－6 是一種早期參與炎癥反應和組織損傷的物質(zhì)，它的表達高低與炎癥反應的嚴重程度和持續(xù)時間相關(guān)，是一種機體炎癥反應和應激反應的重要指標［20］。 鑒于以上研究已知，在肺炎癥反應中TNF－α、IL－6 所起到了非常重要的作用，所以本研究選擇TNF－α、IL－6 作為觀察肺部炎癥反應的指標。

MDA 可以認為是一種能夠能間接反映氧化應激反應強度的物質(zhì)。 高蓉［21］等在一組胸腔鏡肺癌根治術(shù)OLV 通氣期間采用肺保護通氣策略與傳統(tǒng)通氣方式相比，患者術(shù)后TNF－α、IL－6 等炎性因子的含量明顯降低，改善患者氧合，術(shù)后肺功能明顯提高，ICU 帶管時間縮短。 本研究結(jié)果表明：四組患者TNF－α、IL－6、MDA ，T3 ～T6 時間點相比T1 時間點均增高有統(tǒng)計學意義，與D 組相比，A 組TNF－α 于T3、T4、T6 時間點顯著降低有統(tǒng)計學意義；IL－6 于T3～T6 時間點顯著降低（P＜0.01）；MDA 于T3 ～T6時間點顯著降低（P＜0.01）。 說明在胸腔鏡下心臟手術(shù)OLV 策略可以有效的減輕患者全身炎癥反應，減少氧化應激反應。 這與已知研究結(jié)果相符。 而Kim 等［22］的一組關(guān)于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中保護性通氣對炎癥反應的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，分別采用兩種不同的通氣模式，兩組患者的動脈氧合情況及TNF－α、IL－6 等炎性因子的水平相比較并無統(tǒng)計學意義。 這可能是因為肺保護通氣策略的措施并不是單一措施，而是有小潮氣量、快呼吸頻率、最佳PEEP、低FiO2等共同決定的，有可能得到不同的效果。

目前認為在OLV 引起機體氧化應激反應增強和肺部炎癥反應的機制有很多，例如：非通氣側(cè)肺低氧、肺萎陷傷、低灌注／缺血再灌注損傷以及通氣側(cè)肺的過度膨脹與牽張周期性肺泡閉合與開放形成的剪切傷、吸入高濃度氧等［23－25］。 這些因素促使大量氧自由基和炎性因子釋放，造成了術(shù)后急性肺損傷。肺保護性通氣策略能減少肺容量傷和氣壓傷，改善術(shù)后肺功能［26－28］，減少術(shù)后肺部并發(fā)癥能和全身炎癥反應［29－30］。

Lee 等［31］表明大潮氣量機械通氣所致急性肺損傷伴隨各種炎性因子顯著増高，Dex（5 μg／kg）能顯著抑制此效應。 Gong 等［16］在一組食管癌OLV 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Dex 聯(lián)合保護性通氣策略能夠使IL－6 水平明顯降低，超氧化物歧化酶水平明顯升高。Huang 等［32］一篇關(guān)于Dex 和安慰劑在成人胸部手術(shù)OLV 期間的氧合和肺內(nèi)分流的薈萃分析中認為：Dex可改善成人開胸手術(shù)OLV 期間的OI，減少肺內(nèi)分流。 現(xiàn)有研究表明在胸外科腔鏡手術(shù)圍術(shù)期OLV期間，使用Dex 能明顯改善患者的術(shù)中氧合、減輕肺部炎癥反應［31］。 本試驗也發(fā)現(xiàn)使用Dex 的B 組和C組患者其OI 均優(yōu)于D 組， 血清TNF－α、IL－6 以及MDA 均較D 組降低，這與現(xiàn)有的研究一致。 這也說明了Dex 在CPB 手術(shù)中可以通過抑制全身炎癥反應、降低氧化應激程度，改善機體氧合等機制發(fā)揮肺保護作用，并且與單獨使用Dex 或者肺保護通氣策略相比，使用Dex＋肺保護通氣策略的患者，術(shù)中血清中的炎癥指標TNF－α、IL－6 以及MDA 均有降低，有統(tǒng)計學意義。

國內(nèi)外很多實驗都證明，在圍手術(shù)期使用Dex能夠通過降低兒茶酚胺和炎性因子的釋放，達到維持患者血流動力學穩(wěn)定的作用［33］。 本實驗發(fā)現(xiàn)，在使用Dex 后，B 組、C 組患者的SBP、DBP 在一些時間點明顯高于A 組及C 組患者；B 組、C 組患者的HR 在在一些時間點明顯高于A 組及C 組患者；B 組及C 組中有些患者在主動脈開放后出現(xiàn)復跳困難或者復跳后心率太慢的情況，這可能是因為Dex 通過作用于突觸前α2 腎上腺素能受體來抑制去甲腎上腺素的釋放，降低兒茶酚胺水平及交感神經(jīng)興奮性，從而減慢HR，加快房室傳導，增強心肌收縮力有關(guān)。

本研究將Dex 和肺保護性通氣策略聯(lián)合應用于胸腔鏡下心臟手術(shù)中的結(jié)果表明兩者在抑制炎癥反應、降低氧化應激反應、改善機體氧合、改善肺通氣等方面發(fā)揮協(xié)同作用，從而增強肺保護作用，值得臨床進一步推廣。

本實驗尚存在一些不足之處，比如樣本量過少；肺保護通氣策略的相關(guān)潮氣量、PEET 等的數(shù)值是否是最合適的；未將術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥納入觀察指標。 這些也是后續(xù)進一步改進實驗的方向。