楊莉麗，李吉磊，王盼盼，劉小渭，張焱

反復呼吸道感染(repeated respiratory tract infection，RRTI)是一種常見的小兒疾病，病因復雜難辨，指一年內上、下呼吸道感染反復出現(xiàn)，超過規(guī)定次數(shù)范圍[1]。3歲以下的嬰幼兒較常見，該疾病病情易反復，病情延續(xù)時間長，影響兒童的正常生長發(fā)育和身心健康，容易引發(fā)他病，導致各種慢性消耗病，損害臟器及免疫系統(tǒng)功能。西醫(yī)常采用免疫治療和營養(yǎng)治療[2]。目前，中醫(yī)治療小兒RRTI取得一定療效，治療主要有內治和外治法。而推拿療法是中醫(yī)治療小兒RRTI的常用療法之一，因其具有簡便、安全等優(yōu)點，故在臨床上被廣泛使用。近年來，有關推拿治療此病的文獻報道較多，總有效率良好，但未整體確定其治療效果是否高于其他療法。本研究采用系統(tǒng)評價的方法，搜集國內外已發(fā)表的關于小兒RRTI的臨床研究類文獻，運用統(tǒng)計學的原理和方法對單獨使用推拿手法或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法治療小兒RRTI的療效進行系統(tǒng)評價，以供臨床研究參照。

1 資料與方法

1.1 篩選標準

1.1.1 研究類型 RCT，無語種及發(fā)表限制。

1.1.2 研究對象 符合RRTI的中西醫(yī)診斷標準[3-4]。

1.1.3 干預措施 試驗組：小兒推拿治療或小兒推拿聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；對照組：常規(guī)西醫(yī)治療或在常規(guī)治療基礎上使用其他西藥或者空白對照。

1.1.4 結局指標 總有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平、中醫(yī)證候積分、T淋巴細胞(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平。

1.1.5 排除文獻 無法獲取全文、綜述類、文章數(shù)據(jù)存在嚴重錯誤、動物實驗類、非隨機對照文章、除小兒推拿和常規(guī)對癥治療存在其他聯(lián)合用藥或干預措施的文獻均給予排除。

1.2 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、The Cochrane Library、CBM；檢索詞:“小兒推拿(tuina)”“推拿按摩(massage treatment)”“推拿治療(Tuina Massage)”“反復呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections)“復感兒(RRTI)”。聯(lián)合手工檢索，對選入的文獻附錄的參考文獻進行查詢。時間為自建庫至2020年6月。

1.3 文獻篩選 采取2名研究者根據(jù)篩選標準分別獨立進行，出現(xiàn)無法判斷是否可以納入的文獻，則采用研究者討論的方法或者請第三方評判。篩選流程：(1)用NoteExpress對檢索到的文獻進行查重；(2)收錄的文獻進行剔除，通過閱讀排除明顯不符合納入標準的文獻；(3)通過閱讀全文，對于不能確定是否符合納入標準的文獻，進行再次篩選，決定是否納入。

1.4 文獻數(shù)據(jù)處理 收集的資料使用Excel進行所需資料提取，內容主要為主要作者、病例數(shù)、干預措施、療程、年份、結局指標等。研究出現(xiàn)一個或者多個共同干預組時，使用Cochrane軟件，進行分組，并合并，把多臂試驗變?yōu)殡p臂試驗。

1.5 納入文獻的質量評價 本研究根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評估工具嚴格執(zhí)行，使用Revman 5.3“偏倚風險評估”進行質量評價，主要評價內容:(1)隨機方法；(2)分配隱藏；(3)雙盲法；(4)結局評估中的盲法性；(5)結局數(shù)據(jù)的完整性；(6)發(fā)表偏倚；(7)其他偏倚。對文獻偏倚作風險高低、納入文獻質量評價進行判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法 本研究使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。針對所納入的數(shù)據(jù)研究間可能出現(xiàn)的異質性因素分別進行亞組分析。用I2檢驗評估研究間的統(tǒng)計學異質性并以50%為標準進行分析，異質性較小，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；異質性較大，選擇隨機效應模型，進行敏感性分析或者進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 初檢文獻600篇，經軟件查重、閱讀文獻題目及摘要后篩除424篇，共納入176篇進行全文評估，最后納入17篇符合標準的文獻，均為中文文獻，具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息 見表1。表1中納入的17項文獻中患者病例數(shù)共計1 858例，治療組931例，對照組927例。治療組干預措施為小兒推拿或小兒推拿聯(lián)合常規(guī)療法，對照組中2篇[9，12]文獻干預措施為玉屏風顆粒，3篇文獻給予空白對照[11，14，19]，8篇文獻予常規(guī)西醫(yī)治療[5-7，15，17-18，20-21]，1篇研究予常規(guī)抗感染加維生素AD[10]，1篇研究予中藥[8]，1篇研究予匹多莫德[16]，1篇研究予西醫(yī)常規(guī)加匹多莫德加推拿[13]。

表1 納入文獻基本數(shù)據(jù)

2.3 納入研究的文獻質量評價 偏倚風險評估結果：(1)納入研究中6篇[5-6，8，10，19-20]均指出了隨機方法，為“l(fā)ow risk”，11篇研究[7，9，11-18，21]僅描述為隨機，為“unclear risk”。(2)17篇研究均未說明隱藏方法，為“unclear risk”。(3)雙盲法：17篇研究均未提出雙盲，為“unclear risk”。(4)所有研究均有明確療效評價標準，為“l(fā)ow risk”。(5)納入研究中4篇[11-12，14，19]說明了脫落病例，原因為失訪，為“high risk”，13篇[5-10，13，15-18，20-21]研究無脫落病例，均為“l(fā)ow risk”。(6)17篇研究均說明了預先指定的結局指標，為“l(fā)ow risk”。(7)納入的12篇文獻無明顯其他偏倚風險，均為“l(fā)ow risk”，納入的5篇[9，13，15，17，19]文獻其他偏倚風險，均為“unclear risk”。結果見圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率評價 所納入研究中，有15項研究報道了總有效率，異質性檢驗結果為χ2=12.72，I2=0%，判定為無異質性，Meta分析結果：[OR=4.66，95%CI(3.39，6.40)，P<0.000 01]，表明研究數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計學意義，小兒推拿治療小兒RRTI總有效率高于常規(guī)治療(見圖3)。

圖3 小兒推拿治療小兒RRTI總有效率相比森林圖

2.4.2 IgA免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報道了IgA的指標變化情況，共計1 191例患者，包括治療組596例及對照組595例，Meta分析結果示：MD=0.32，95%CI(0.18，0.47)，P<0.000 01，提示差異存在統(tǒng)計學意義，異質性檢驗結果：I2=94%，表示異質性較大，選用隨機效應模型，進行敏感性分析，逐一剔除文獻，觀察異質性變化，得出異質性均I2>90%，異質性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結果具有穩(wěn)健性、可信性，結果提示治療組在提高IgA免疫球蛋白方面優(yōu)于對照組(見圖4)。

圖4 IgA免疫球蛋白水平森林圖

2.4.3 IgG免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報道了IgG變化情況，共計1 191例患者，包括治療組596例及對照組595例，Meta分析結果：MD=1.85，95%CI(1.09，2.61)，P<0.000 01，提示差異存在統(tǒng)計學意義，異質性檢驗結果為I2=95%，異質性較大，選擇隨機效應模型，進行敏感性分析，逐一剔除文獻，觀察異質性變化，得出異質性均I2≥92%，異質性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結果具有穩(wěn)健性、可信性，提示治療組在提高IgG免疫球蛋白方面較對照組顯著(見圖5)。

圖5 IgG免疫球蛋白水平森林圖

2.4.4 IgM免疫球蛋白 所納入研究中，11篇[6-8，10，12-18]報道了IgM的變化情況，共計963例患者，包括治療組482例及對照組481例，Meta分析結果：MD=0.18，95%CI(0.03，0.33)，P=0.02<0.05，提示差異存在統(tǒng)計學意義，異質性檢驗為I2=90%，異質性較大，選擇隨機效應模型，進行敏感性分析，逐一剔除文獻，觀察異質性變化，得出異質性均I2≥85%，異質性仍較大，與剔除前變化差異較小，說明此次Meta分析結果具有穩(wěn)健性、可信性，提示治療組在降低IgM免疫球蛋白方面較對照組顯著(見圖6)。

圖6 IgM免疫球蛋白水平森林圖

2.4.5 CD3免疫T細胞 本次所納入的研究中，僅有6項[5，7，12-14，16]研究報告了用藥前后兩組CD3免疫T細胞水平。所納入研究中，共計653例患者，包括治療組327例及對照組326例。CD3變化Meta分析結果：MD=2.56，95%CI(0.80，4.33)，P=0.004<0.05，差異存在統(tǒng)計學意義，I2=93%，異質性較大(見圖7)，選擇隨機效應模型。進行敏感性分析，剔除[8-9]結果顯示(P=0.26，I2=26%)，無明顯異質性，分析異質性來源可能與治療組藥物選擇有關。采用固定效應模型，結果示：MD=2.32，95%CI(1.39，3.26)，P<0.000 01，差異存在統(tǒng)計學意義，治療組在提高CD3免疫T細胞水平方面較對照組較顯著(見圖8)。

圖7 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD3免疫T細胞水平森林圖

圖8 剔除后小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD3免疫T細胞水平森林圖

2.4.6 CD4免疫T細胞 本次所納入的研究中，僅有6項[5-7，12，14，16]研究報告了用藥前后兩組CD4免疫T細胞水平。所納入研究中，共計697例患者，包括治療組349例及對照組348例。CD4變化Meta分析結果：MD=4.53，95%CI(1.55，7.50)，P=0.003，差異存在統(tǒng)計學意義，異質性檢驗結果為I2=93%，異質性較大，選擇隨機效應模型，進行敏感性分析，逐一剔除文獻，重新進行分析，得出異質性均I2≥90%，異質性仍較大，未見到明顯影響其異質性結果的文獻，說明此次Meta分析結果具有穩(wěn)健性、可信性，治療組在提高CD4免疫T細胞水平方面較對照組較顯著(見圖9)。

圖9 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD4免疫T細胞水平森林圖

2.4.7 CD8免疫T細胞 本次所納入的研究中，僅有4項[6-7，12，16]研究報告了用藥前后兩組CD8免疫T細胞水平。所納入研究中，共計390例患者，包括治療組195例及對照組195例。異質性檢驗結果為I2=69%，異質性較大，選擇隨機效應模型，CD8變化Meta分析結果：MD=-0.40，95%CI(-1.17，0.37)，P=0.31，差異不存在統(tǒng)計學意義(見圖10)。

圖10 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD8免疫T細胞水平森林圖

2.4.8 CD4/CD8免疫T細胞 本次所納入的研究中，僅有6項[5-7，12-14]研究報告了用藥前后兩組CD4/CD8免疫T細胞水平。所納入研究中，共計663例患者，包括治療組332例及對照組331例。異質性檢驗結果為I2=0%，異質性無，選擇固定效應模型，CD4/CD8變化Meta分析結果：MD=0.32，95%CI(0.27，0.37)，P<0.000 01，差異存在統(tǒng)計學意義，治療組在提高CD4/CD8免疫T細胞水平方面較對照組較顯著(見圖11)。

圖11 小兒推拿治療小兒RRTI兩組CD4/CD8免疫T細胞水平森林圖

2.4.9 中醫(yī)證候積分 本次所納入的研究中，有2項描述了用藥前后兩組中醫(yī)證候積分的水平，所納入研究中。共計127例患者，包括治療組64例及對照組63例，Meta分析結果MD=-0.83，95%CI(-1.39，-0.27)，P=0.004，差異存在統(tǒng)計學意義，異質性檢驗結果為I2=83%，異質性較大，采用隨機效應模型，結果得出治療組在改善中醫(yī)證候方面較對照組較顯著(見圖12)。

圖12 小兒推拿治療小兒RRTI中醫(yī)證候積分的水平森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評估 使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚性分析，見圖13，分布不對稱，提示發(fā)表存在偏倚。

圖13 小兒推拿治療小兒RRTI偏倚性分析漏斗圖

3 討論

RRTI主要與機體正氣不足有關。治療以扶正固本為主。推拿最早記錄在《幼科發(fā)揮》，是以中醫(yī)基本理論為基礎，主要用于調節(jié)臟腑、精氣血精液?？梢赃_到疏通經絡、增強身體免疫力、增強體質的作用。小兒推拿是將特定的手法與身體上的穴位相結合的方式來發(fā)揮對機體的治療作用，雖是一種純物理療法，但也發(fā)揮著類似藥物作用。本研究主要從總有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指標水平、中醫(yī)證候積分系統(tǒng)評價小兒推拿治療RRTI的有效性。Meta分析結果表明，小兒推拿對小兒反復呼吸道疾病治療效果較好，可以提升免疫功能，改善機體癥狀，且小兒推拿操作簡便、安全，更易于被患兒及家長接受。現(xiàn)代臨床研究也多次證實推拿療法用于治療本病的療效，王之虹等[22]通過設置三組對照驗證背部推拿手法對小鼠免疫系統(tǒng)影響，結果證實背部推拿手法對免疫抑制家兔免疫細胞CD3+、CD4+、自然殺傷細胞和IgM的顯著提升作用。王京良等[7]通過對兩組患者臨床癥狀、發(fā)病次數(shù)等減少率，治療前后免疫細胞水平進行臨床對比，驗證了推拿能有效提高RRTI患者T淋巴細胞亞群和免疫球蛋白水平，臨床療效確切。

小兒推拿或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法在治療小兒RRTI方面有效，但仍存在一些局限性，如：(1)所納入文獻質量整體偏低，部分文獻未說明隨機方法及是否使用盲法。(2)雖然每項研究中均具備明確的納入標準、排除標準及療效判定標準，但各文章相關標準不統(tǒng)一。(3)因各研究的初始數(shù)據(jù)或測量方法不統(tǒng)一，關于結局指標的Meta分析中存在較大的異質性。未來研究中，應盡可能采納更多大樣本、多中心的隨機對照試驗，所研究應具備詳細試驗步驟及方案，采用統(tǒng)一的標準，為了確保研究中治療組及對照組間各指標不存在統(tǒng)計學差異，需要對選入隨機對照試驗病例的各項原始數(shù)據(jù)進行比較，這樣研究更具有可比性，才能更好地指導小兒推拿治療小兒RRTI運用于臨床。