劉利萍 張焱皓 李 茂 秦 歡 羅軍敏

（遵義醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室，貴州省免疫分子應(yīng)用研究工程中心，遵義563000）

作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細(xì)胞具有吞噬并殺傷病原微生物、免疫信息傳遞等功能，在炎癥防御、組織發(fā)育和維持機(jī)體動態(tài)平衡等過程發(fā)揮重要作用。靜息巨噬細(xì)胞在體內(nèi)外不同微環(huán)境信號作用下，可發(fā)生形態(tài)、功能及表型分化，即巨噬細(xì)胞極化。根據(jù)其免疫學(xué)功能差異可將極化的巨噬細(xì)胞分為：經(jīng)典激活途徑的M1型巨噬細(xì)胞和替代激活途徑的M2型巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞極化受信號通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳機(jī)制和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子等多種分子控制，在機(jī)體微環(huán)境變化過程中發(fā)生相應(yīng)的功能轉(zhuǎn)換，影響疾病進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸，而這種功能轉(zhuǎn)換與信號通路的選擇性基因表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)［1］。其中，信號通路受到廣泛關(guān)注。探索巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號通路調(diào)控機(jī)制有利于闡明疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為針對性地防治疾病提供新思路。本文對調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞極化

1.1 M1型巨噬細(xì)胞 在LPS和/或IFN-γ的刺激下，巨噬細(xì)胞可極化為M1型巨噬細(xì)胞，其細(xì)胞表面有MHC-Ⅱ分子、CD80、CD86等特異性標(biāo)志物，以高表達(dá)IL-12和IL-23、低表達(dá)IL-10為表型特征，可產(chǎn)生活性氧、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）以及生成大量TNF-α、IL-6和IL-1β等致炎因子。M1型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生趨化因子CXCL9/MIG和CXCL10/IP-10吸引Th1淋巴細(xì)胞，并在Th1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫中或在活化的Toll樣受體（TLR）參與下被激活，參與Th1對病原微生物的反應(yīng)，在殺傷病原菌、抵抗寄生蟲和腫瘤細(xì)胞及抗炎反應(yīng)等生理病理過程中發(fā)揮重要作用［2］。

1.2 M2型巨噬細(xì)胞 與經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞不同，M2型巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，高表達(dá)抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）等分子，促進(jìn)炎癥消退及病原體免疫逃逸，抑制寄生蟲、促進(jìn)組織修復(fù)及腫瘤發(fā)展。根據(jù)M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)微環(huán)境及功能特征不同，可將其細(xì)分為M2a、M2b、M2c和M2d 4個亞型。M2a型巨噬細(xì)胞由IL-4和IL-13刺激分化，高表達(dá)精氨酸酶1（Arg1）、甘露糖受體（CD206）和清道夫受體（SR），低表達(dá)iNOS，促進(jìn)細(xì)胞生長、凋亡細(xì)胞清除及組織修復(fù)。M2b型巨噬細(xì)胞由免疫復(fù)合物刺激分化，高表達(dá)IL-10，低表達(dá)IL-12，促進(jìn)細(xì)胞成熟，抑制炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞活化。M2a和M2b型巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，可參與Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)。M2c型巨噬細(xì)胞由IL-10刺激分化，主要表達(dá)類幾丁質(zhì)酶3樣分子3（Chi3L3）、穿透素3（PTX3），低表達(dá)IL-12和iNOS，抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫抑制和組織重塑作用。M2d型巨噬細(xì)胞也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），抑制促炎M1型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血管生成、傷口愈合及腫瘤細(xì)胞生長。

M1型和M2型巨噬細(xì)胞分子標(biāo)記物差異顯著，功能相互拮抗，但二者在特定條件下可發(fā)生表型選擇性程序重排而相互轉(zhuǎn)化，而巨噬細(xì)胞在維持M1/M2表型平衡過程中涉及多種信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制。

2 調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制

巨噬細(xì)胞極化是多因子相互作用的復(fù)雜過程，受胞內(nèi)多種信號分子及其通路調(diào)控。近年關(guān)于巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路的研究不斷深入，研究較為成熟的通路主要有JAK/STAT信號通路、PI3K/Akt信號通路、JNK信號通路、Notch信號通路及B7-H3/STAT3信號通路，研究表明丙酮酸激酶2（PKM2）/過氧化物酶體增殖物激活受體輔激活因子1β（TCA/PGC-1β）信號通路可能參與M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化［3］。本文將對4條主要的信號通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行綜述。

2.1 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT信號通路通過調(diào)控血細(xì)胞對各種細(xì)胞因子的反應(yīng)參與細(xì)胞發(fā)育及免疫調(diào)節(jié)等重要生理過程，與肺癌、潰瘍性結(jié)腸炎等多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4-5］。與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體二聚化使其偶聯(lián)的JAKs相互靠近并磷酸化各自的酪氨酸殘基繼而催化受體磷酸化，形成STAT停泊位點(diǎn)。STAT結(jié)合該位點(diǎn)時發(fā)生磷酸化激活形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核并結(jié)合特定DNA靶序列調(diào)節(jié)相應(yīng)下游基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［6］。

2.1.1 JAK/STAT信號通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的JAKs和STATs家族成員分別包括JAK1-3、TYK2和STAT1-4、STAT5a、STAT5b及STAT6［7］。根據(jù)各細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)JAK和STAT成員的特定組合可將巨噬細(xì)胞激活的通路分為以下幾種：①JAK/STAT1途徑：IFN-γ通過JAK/STAT1途徑促進(jìn)人唾液腺導(dǎo)管細(xì)胞中CXCL10分泌，促使巨噬細(xì)胞發(fā)生M1型極化。而IFN-α和IFN-β通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制STAT1磷酸化，抑制M1型極化［8］。②JAK/STAT3途徑：研究發(fā)現(xiàn)，CaMKKβ在IL-4誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞極化過程中通過激活JAK/STAT3信號通路促進(jìn)小鼠IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向M2表型極化［9］。③JAK/STAT6途徑：IL-4與其受體結(jié)合后活化JAK，一方面直接介導(dǎo)STAT6磷酸化引發(fā)巨噬細(xì)胞M2型極化。同時，磷酸化的STAT6可與巨噬細(xì)胞樣因子4（KLF4）和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ結(jié)合促進(jìn)M2型極化［10］。另一方面可通過誘導(dǎo)p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化引起巨噬細(xì)胞M2型極化［11］。巰基乙酸誘導(dǎo)的小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中，IL-4誘導(dǎo)p38MAPK磷酸化并激活STAT6和PI3K，采用基因沉默或藥理學(xué)方法抑制p38MAPK使其失活可抑制M2型極化。目前，JAK/STAT2（4和5）通路調(diào)控巨噬細(xì)胞極化研究極少，其機(jī)制研究尚未涉及，仍需進(jìn)一步探索。

2.1.2 JAK/STAT信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制 JAK/STAT信號通路可通過自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有效阻止細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)，防止生理功能紊亂，其主要負(fù)調(diào)節(jié)因子包括：細(xì)胞因子傳導(dǎo)抑制因子（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）和活化STAT轉(zhuǎn)錄活性抑制蛋白（PIAS）。SOCS家族成員蛋白SOCS1-7可通過與JAK結(jié)合直接抑制其活性，或與STAT競爭受體結(jié)合位點(diǎn)抑制STAT磷酸化，泛素化降解靶標(biāo)3條途徑調(diào)控巨噬細(xì)胞極化［12］。SOCS1是STAT1途徑的內(nèi)源性抑制劑，通過其KIR和SH-2結(jié)構(gòu)域啟動JAK/STAT信號通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型。而SOCS3作為STAT3的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)上調(diào)可抑制M2型極化［13］。PIAS與活化的STAT1和STAT3特異性結(jié)合隱藏其與DNA的結(jié)合位點(diǎn)可抑制STAT轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子SUMO修飾，負(fù)向調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路［14］。PIPs主要通過JAK去磷酸化終止轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。除細(xì)胞因子調(diào)控外，蛋白化學(xué)修飾同樣發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-4通過增強(qiáng)JMJD3脫甲基酶表達(dá)和活性在表觀遺傳水平上調(diào)IRF4表達(dá)。當(dāng)沉默STAT6基因時，JMJD3和IRF4表達(dá)減少［15］。最近研究發(fā)現(xiàn)，一種lncRNA—MacORIS與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)［16］。MacORIS可增強(qiáng)IFN-γ誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞中JAK2和STAT1磷酸化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化。

2.2 PI3K/Akt信號通路 PI3K/Akt信號通路參與細(xì)胞生長、增殖、分化及凋亡過程，其失調(diào)可引發(fā)癌癥、糖尿病、心血管疾病等多種疾病［17］。某些信號因子激活I(lǐng)類PI3K，使第二信使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）。PIP3與Akt的PH結(jié)構(gòu)域高親和力結(jié)合，使Akt向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位并磷酸化其自身的Thr308和Ser473而激活，活化的Akt通過調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能［18］。

2.2.1 PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化PI3K/Akt1途徑介導(dǎo)TRAF6失活上調(diào)TLR4信號傳導(dǎo)抑制因子IRAK-M，同時使轉(zhuǎn)錄因子FOXO1磷酸化失活，從而抑制TLR4的靶基因，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化。巨噬細(xì)胞Akt1缺陷（Akt1-/-）可上調(diào)miR-155表達(dá)，降低mTORC1激酶活性和Rheb水平并激活NF-κB，從而誘導(dǎo)M1型極化；而Akt2-/-巨噬細(xì)胞通過上調(diào)miR-146a表達(dá)促進(jìn)M2型轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ和Arg1、Ym1等M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)［19-20］。miR-155不僅可通過上述途徑影響巨噬細(xì)胞極化，也可抑制MyD88蛋白，促進(jìn)M1型極化。但miR-155通過不同靶點(diǎn)改變M1/M2型極化的靶點(diǎn)間關(guān)聯(lián)尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。mTOR作為PI3K/Akt的下游靶點(diǎn)，在巨噬細(xì)胞極化中也發(fā)揮一定作用。LIAN等［21］發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞分泌的EGF通過結(jié)合單核細(xì)胞EGFR激活Smad-PI3K-Akt-mTOR通路，促進(jìn)單核細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞。

2.2.2 PI3K/Akt信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制 目前，PI3K、Akt和mTOR抑制劑及PI3K/mTOR雙重抑制劑的研發(fā)為PI3K/Akt通路的靶向治療提供了可能性，可通過干預(yù)上述通路達(dá)到治療目的，但尚未對多種分子進(jìn)行深入研究。此外，還發(fā)現(xiàn)一些蛋白分子可調(diào)控該通路。同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）是PI3K/Akt通路的上游負(fù)調(diào)節(jié)因子，其編碼產(chǎn)物使PIP3去磷酸化生成PIP2。BAO等［22］發(fā)現(xiàn)miR-32通過下調(diào)PTEN激活PI3K/AKT信號通路，從而誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化并調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)。OHASHI等［23］發(fā)現(xiàn)糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）可作為PI3K/Akt信號通路的負(fù)調(diào)控因子抑制炎癥反應(yīng)。由腺苷N1-氧化物激活的Akt在Ser9位點(diǎn)磷酸化其下游GSK-3β，活化的GSK-3β反過來抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。LIU等［24］發(fā)現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）可通過PI3K/Akt/STAT6通路改變巨噬細(xì)胞極性，抑制PI3K/Akt通路可部分阻斷Sirt1的抗炎作用和STAT6易位，在Sirt1+/-小鼠中，IL-1β和Inos mRNA水平顯著提高且STAT6和Arg-1表達(dá)顯著降低，而激活Sirt1可上調(diào)STAT6磷酸化水平。

2.3 Notch信號通路 Notch受體在進(jìn)化中高度保守，Notch信號通路功能復(fù)雜多樣，參與免疫細(xì)胞發(fā)育、血管生成、胚胎發(fā)育等重要生理過程，并與腫瘤形成和部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［25-26］。表達(dá)Notch受體和表達(dá)Notch配體的細(xì)胞間相互作用導(dǎo)致Notch信號傳導(dǎo)級聯(lián)激活，使γ-分泌酶復(fù)合物水解配體激活的Notch受體，水解的Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）通過其核定位信號易位至細(xì)胞核，結(jié)合并激活DNA結(jié)合重組信號結(jié)合蛋白Jκ影響Notch靶基因轉(zhuǎn)錄［27］。在沒有NICD的情況下，轉(zhuǎn)錄因子CSL與CtBP、Hairless、SMRT和SPEN等輔阻遏物結(jié)合，抑制Notch靶基因表達(dá)［28］。

2.3.1 Notch信號通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，Notch通路貫穿其各發(fā)展階段。研究表明，DLL4/Notch1軸在促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化方面起關(guān)鍵作用，同時阻斷巨噬細(xì)胞M2型極化及其細(xì)胞因子表達(dá)［29］。NICD也可能通過直接與NF-κB蛋白結(jié)合獨(dú)立于RBP-J起作用，即非經(jīng)典Notch信號通路［30］。

2.3.2 Notch通路的調(diào)節(jié)機(jī)制 NICD通過翻譯后修飾調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)反應(yīng)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個翻譯后修飾方式，包括甲基化、羥化、乙?；⒎核鼗头橇姿峄?。如高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖通過DNA甲基化下調(diào)miR-30表達(dá)，從而在脂肪組織巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)Notch1信號傳導(dǎo)促使其向M1型極化［31］。泛素化是最主要的調(diào)節(jié)形式，NICD的穩(wěn)定性和整個信號通路的功能及其激活過程均受泛素化過程調(diào)節(jié)［32］。E3泛素連接酶Fbwx7在PEST結(jié)構(gòu)域中的CDK8磷酸化位點(diǎn)泛素化NICD。另一種E3泛素連接酶Deltex直接結(jié)合NICD或通過蛋白Kurtz修飾NICD［33］。除表觀遺傳分子調(diào)節(jié)外，非編碼RNA也在該通路中起調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激后，lincRNA基因lincRNA-Tnfaip3與高遷移率族框1（Hmgb1）在巨噬細(xì)胞中組裝為NF-κB/Hmgb1/lincRNA-Tnfaip3復(fù)合體，通過調(diào)節(jié)Hmgb1相關(guān)的組蛋白修飾激活NF-κB調(diào)節(jié)的炎癥基因［34］。NF-κB也可通過和其他lincRNA結(jié)合調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化。研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激后，SWI/SNF復(fù)合體和lincRNA-Cox2被募集至Saa3和Ccl5基因的啟動子/增強(qiáng)子區(qū)域，調(diào)節(jié)NF-κB的RelA和p50亞基結(jié)合到SWI/SNF復(fù)合物并促進(jìn)組蛋白H3甲基化而激活其轉(zhuǎn)錄［35］。而XUE等［36］發(fā)現(xiàn)lincRNA-Cox2也可結(jié)合NF-κB的p65亞基并促進(jìn)其核易位和轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)炎癥小體傳感器NLRP3和適配器ASC。

2.4 JNK信號通路 MAPK通路的基本組成是保守的三級激酶模式，包括MAPK激酶激酶（MKKK）、MAPK激酶（MKK）和MAPK，3種激酶依次激活。JNK信號通路作為MAPKs通路的重要分支，在調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、炎癥反應(yīng)和心血管疾病發(fā)生發(fā)展等多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用［37］。JNK的2個上游激酶MKK4和MKK7通過雙磷酸化JNK的蘇氨酸和酪氨酸位點(diǎn)特異性激活JNK，進(jìn)而激活A(yù)P-1等下游底物，調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［38］。

2.4.1 JNK信號通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化 LPS通過TLR4/MyD88信號傳導(dǎo)上調(diào)CCL-2表達(dá)，活化JNK導(dǎo)致NF-κB/AP-1轉(zhuǎn)錄因子活化，促進(jìn)M1型極化［39-40］。PARK等［41］發(fā) 現(xiàn)S1P激 活ERK而 抑 制p38MAPK和JNK，并增加IL-4受體表達(dá)及促進(jìn)IL-4分泌，同時通過誘導(dǎo)STAT6磷酸化激活SOCS1并抑制SOCS3進(jìn)一步促進(jìn)M2型極化。研究發(fā)現(xiàn)，IL-4激活的巨噬細(xì)胞中，清道夫受體1（MSR1）通過K63泛素化導(dǎo)致JNK活化，從而促進(jìn)表型從抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)，巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變，而在MSR1缺失時向M1型轉(zhuǎn)變［42］。也有研究指出JNK通路可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化［43］。巨噬細(xì)胞可激活M2型轉(zhuǎn)錄因子SMAD3從而限制M1表型形成。因此，JNK信號通路在巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)中表現(xiàn)出雙重作用。

2.4.2 JNK信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制 JNK信號通路調(diào)節(jié)主要有2種機(jī)制，一是識別MKKK與MKK、MKK與MAPK序列，二是使三級激酶模式與支架蛋白組成復(fù)合物。MAPK通過共同對接域和谷氨酸-天冬氨酸域2個保守序列與MKK特異性結(jié)合，而一些MKK通過多功能對接位點(diǎn)與MKKK結(jié)合，有助于底物識別、細(xì)胞內(nèi)定位、信號傳導(dǎo)特異性和蛋白質(zhì)復(fù)合物組裝［44］。一些分子，如JNK抑制劑可通過競爭結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)JNK通路活化。支架蛋白可促進(jìn)正確的亞細(xì)胞定位，介導(dǎo)不同信號傳遞并支持多蛋白復(fù)合物形成，其本身不具有催化功能，但通過在特定結(jié)構(gòu)域與其他蛋白結(jié)合改變MAPK信號通路定位位點(diǎn)。DIETEL等［45］發(fā)現(xiàn)支架蛋白PTPIP51的酪氨酸176殘基在EGFR和其他激酶介導(dǎo)下磷酸化導(dǎo)致PTPIP51/14-3-3β/Raf-1復(fù)合物分解，抑制MAPK信號傳導(dǎo)。除上述經(jīng)典調(diào)節(jié)機(jī)制外，最近研究發(fā)現(xiàn)lincRNAEPS通過JNK/MAPK信號通路調(diào)節(jié)BCG感染的RAW264.7巨噬細(xì)胞凋亡和自噬［46］。敲低lincRNAEPS可抑制細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)自噬。此外，JNK抑制劑也是JNK信號通路調(diào)節(jié)的一種重要方式。在多種疾病的動物模型中，高通量篩選所確定的特異性JNK抑制劑療效較好，但仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

3 信號通路的相互作用

在巨噬細(xì)胞極化過程中，雖然不同信號通路誘發(fā)的極化有所差異，但其極化途徑相關(guān)，使多條信號通路間構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，通路間相互作用、相互影響，形成信號串話（圖1）。

3.1 JAK/STAT信號通路與其他巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系JAK/STAT通路與TLR通路及NF-κB通路相互交叉，研究發(fā)現(xiàn)多個TLR依賴于MyD88信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)STAT1 Ser727磷酸化，TLR激活后產(chǎn)生腫瘤壞死因子相關(guān)受體因子6（TRAF6），TRAF6一方面直接募集并激活STAT1進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化，一方面通過激活NF-κB通路上調(diào)IRF8蛋白表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化［47］。此外，HAMIPI等［48］發(fā)現(xiàn)TRAF6可多聚泛素化PI3K調(diào)節(jié)亞基p85α并促進(jìn)TGF-βI型受體和p85α形成復(fù)合物，從而激活PI3K和Akt。JAK/STAT通路與JNK通路也存在相互聯(lián)系。S1P可激活ERK抑制p38MAPK和JNK，而P38MAPK可抑制STAT1磷酸化。調(diào)節(jié)SIP含量及其受體表達(dá)可以調(diào)控JNK通路和JAK/STAT通路相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，從而影響巨噬細(xì)胞極化［41］。

圖1 巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路圖Fig.1 Related signaling pathways of macrophage polarization

3.2 PI3K/AKT信號通路與其他巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系 乳房鏈球菌感染中，PI3K/Akt/mTOR與TLRs/NF-κB信號通路協(xié)同促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TLR參與PI3K、Akt、TSC2-TSC1和Rheb同種型協(xié)同激活過程，TLRs二聚化并招募Ⅰ類PI3K及其配體Mal和MyD88導(dǎo)致Akt活化，進(jìn)而激活下游mTOR，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化［49］。研究顯示，Notch1通過HES1負(fù)調(diào)節(jié)PTEN表達(dá)誘導(dǎo)PI3K-Akt途徑表達(dá)上調(diào)。Notch1下游的PTEN轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)受到來自HES1的負(fù)信號和MYC的正信號雙重調(diào)控。相反，PTEN突變?nèi)笔诉@種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)，使PI3K-Akt通路與細(xì)胞外信號解偶聯(lián)［50］。WEISSER等［51］發(fā)現(xiàn)PI3Kp110δ催化亞基可增強(qiáng)IL-4/STAT6轉(zhuǎn)錄的驅(qū)動力，而非通過誘導(dǎo)STAT6磷酸化直接發(fā)揮作用。

3.3 Notch信號通路與其他巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系 NF-κB通路是TLRs和Notch通路的交集通路，TLRs激活I(lǐng)RAK2-MNK1-eIF4E，上調(diào)NF-κB進(jìn)而促進(jìn)IRF8合成。Notch通路激活后轉(zhuǎn)錄因子RBP-J激活MNK1，同時通過調(diào)控eIF4E與TLRs通路發(fā)生交集共同促進(jìn)IRF8蛋白合成［52］。研究發(fā)現(xiàn)，體外感染期間Notch通路和JAK/STAT3通路存在正反饋環(huán)。由TLR4激活產(chǎn)生IL-6通過與其受體IL-6R結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3，間接誘導(dǎo)DLL1表達(dá)，DLL1表達(dá)升高進(jìn)一步激活Notch通路，產(chǎn)生的NICD通過上調(diào)NF-κB亞基P65促進(jìn)單核細(xì)胞中IL-6分泌，IL-6阻斷抗體或γ-分泌酶抑制劑可有效抑制IL-6表達(dá)及STAT3磷酸化［53］。

3.4 JNK信號通路與其他巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系 LPS通過MyD88誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB早期活化，并延遲誘導(dǎo)JAK1/STAT1活化。JNK可通過調(diào)節(jié)JAK1/STAT1通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化［54］。T-2毒素是單端孢霉烯的主要化合物，通過激活MAPK通路抑制蛋白合成并誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡。最近研究發(fā)現(xiàn)，T-2毒素處理的RAW264.7細(xì)胞中，JNK1和STAT3可通過K-Ras介導(dǎo)進(jìn)行通路間串話，調(diào)節(jié)JNK通路和JAK/STAT3通路平衡可決定巨噬細(xì)胞極化［55］。

4 結(jié)語

巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，不同環(huán)境刺激下可極化為M1型和M2型，兩者極化功能幾乎相互拮抗。巨噬細(xì)胞極化涉及的誘導(dǎo)因子、信號通路、轉(zhuǎn)錄因子相互交叉，形成復(fù)雜的系統(tǒng)，特殊條件下M1/M2可相互轉(zhuǎn)化，形成動態(tài)變化過程。炎癥代謝性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程中，通過調(diào)節(jié)M1/M2型巨噬細(xì)胞極化可有效控制疾病發(fā)生發(fā)展。因此研究調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制對各類疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后具有重要意義。目前對于巨噬細(xì)胞極化的信號通路和調(diào)節(jié)機(jī)制的研究不夠深入和系統(tǒng)，由于巨噬細(xì)胞功能的多樣性、信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控的復(fù)雜性及各信號通路的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換存在不確定性，因此需要對巨噬細(xì)胞極化的信號通路及調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。