王賀平， 許博文,2， 李 杰△

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科， 北京 100053； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院， 北京 100029)

近年來，大腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)[1]顯示，我國(guó)大腸癌發(fā)病率已升至第二，僅次于肺癌，死亡率位列第五[2]。手術(shù)是大腸癌的主要治療方式，新輔助放化療可以提高手術(shù)切除率，輔助放化療可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者無病生存期[3]。但術(shù)后容易并發(fā)乏力、大便不規(guī)律等術(shù)后紊亂綜合征，且放化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而中醫(yī)藥在配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療減毒增效、降低術(shù)后、放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及提高患者生活質(zhì)量等方面均有一定優(yōu)勢(shì)作用[4-5]。

李杰教授是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)兼職教授，博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床工作20余年，在診治消化系統(tǒng)惡性腫瘤尤其是大腸癌方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，且對(duì)減輕放化療后毒副作用和術(shù)后防治復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，最大程度延長(zhǎng)生存期具有獨(dú)到見解。筆者侍診抄方，現(xiàn)利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)其治療大腸癌的經(jīng)驗(yàn)，并與同道探討。

1 數(shù)據(jù)來源

本研究共采集并錄入李杰教授臨床診治大腸癌門診病例103例，總診次512次，形成大腸癌處方數(shù)據(jù)庫。采集患者姓名、就診時(shí)間、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、處方信息，并使用Excel 2010軟件進(jìn)行信息錄入。

2 方法

2.1 頻數(shù)分析

采用Excel 2010軟件對(duì)藥物在處方中出現(xiàn)的頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，從而得出高頻使用藥物。

2.2 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 25軟件中的Ward聯(lián)結(jié)聚類算法，對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用 IBM SPSS Modeler軟件進(jìn)行建模，通過Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并挖掘藥對(duì)配伍規(guī)律及核心處方，設(shè)置最低條件支持度≥20%，最小規(guī)則置信度≥80%，提升度>1。

3 結(jié)果

3.1 聚類分析

3.1.1 大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療的藥物聚類分析 圖1表1示，經(jīng)統(tǒng)計(jì)納入大腸癌術(shù)后半年內(nèi)就診患者共38人，處方102個(gè)，共使用藥物173味，其中使用頻率超過15次的高頻藥物共有45味。采用IBM SPSS Statistics 25軟件中的Ward聯(lián)結(jié)聚類算法對(duì)上述高頻核心藥物進(jìn)行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合7個(gè)。

圖1 大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療藥物聚類組合譜系圖

表1 大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療藥物聚類組合比較

3.1.2 大腸癌化療期間中醫(yī)治療的藥物聚類分析 圖2表2示，經(jīng)統(tǒng)計(jì)共納入化療期間服用中藥的大腸癌患者31人，處方82個(gè)，共使用藥物172味，其中使用頻率超過10次的高頻藥物共有47味。對(duì)上述高頻核心藥物進(jìn)行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合8個(gè)。

圖2 大腸癌化療期間中醫(yī)治療藥物聚類組合譜系圖

表2 大腸癌化療期間中醫(yī)治療藥物聚類組合比較

3.1.3 大腸癌維持中醫(yī)治療的藥物聚類分析 圖3表3示，經(jīng)統(tǒng)計(jì)篩選門診持續(xù)服用中藥且生存期大于5年的患者，共納入24名患者，處方280個(gè)。其中治療后-第2年處方82個(gè)，藥物140味，其中使用頻次≥10次的高頻藥物共有41味；第3年處方84個(gè)，藥物142味，使用頻次≥10次的藥物共有47味中藥；第4年處方67個(gè)，藥物145味，使用頻次≥10次的藥物共有38味中藥；第5年及5年后處方47個(gè)，藥物121味，使用頻次>5次的高頻藥物共有41味中藥。根據(jù)患者生存期分年度對(duì)高頻核心藥物分別進(jìn)行聚類分析。

圖3 大腸癌維持中醫(yī)治療藥物聚類組合譜系圖

表3 大腸癌維持中醫(yī)治療藥物聚類組合比較

3.1.4 晚期大腸癌單純中醫(yī)治療的藥物聚類分析 篩選未行手術(shù)及放化療的晚期大腸癌且接受中醫(yī)治療大于2次的患者，針對(duì)其處方進(jìn)行聚類分析。納入10名患者，處方48個(gè)，共使用藥物152味，其中藥物使用頻次≥10次的高頻藥物共有31味中藥。對(duì)上述高頻核心藥物進(jìn)行聚類分析，共得中藥聚類藥物組合8個(gè)。聚類分析結(jié)果見圖4、表4。

圖4 晚期大腸癌單純中醫(yī)治療藥物聚類組合譜系圖

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果得出李杰治療大腸癌常用藥對(duì)及核心處方，分別對(duì)大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療、大腸癌化療期間中醫(yī)治療、大腸癌中醫(yī)維持治療和晚期大腸癌單純中醫(yī)藥治療進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。李杰臨床診治惡性腫瘤常用生麥芽、雞內(nèi)金、

表4 晚期大腸癌單純中醫(yī)治療藥物聚類組合

甘草、白花蛇舌草4味藥，因此四藥出現(xiàn)頻率均在90%以上。在進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析時(shí)，不將此4味藥納入分析。常用藥對(duì)采用二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(前項(xiàng)數(shù)=1)，核心處方采用五階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(前項(xiàng)數(shù)=4)及六階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(前項(xiàng)數(shù)=5)。對(duì)4個(gè)不同治療階段的常用藥對(duì)進(jìn)行比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)生黃芪和莪術(shù)、黃芩和仙鶴草、虎杖和藤梨根、虎杖和凌霄花以及藤梨根和凌霄花在4個(gè)階段中為常用藥對(duì)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的六階關(guān)聯(lián)僅在中醫(yī)維持治療的第2年、第5年及5年后中出現(xiàn)，全部分析類別均有五階關(guān)聯(lián)規(guī)則。

4 討論

國(guó)醫(yī)大師徐景藩認(rèn)為，大腸癌的核心病機(jī)為正氣虧虛，氣滯、血瘀、濕熱、邪毒為其關(guān)鍵病理因素[6]。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，癌毒是大腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，脾虛胃弱、濕熱濁瘀是大腸癌之基本病機(jī)[7]。國(guó)醫(yī)大師何任認(rèn)為，邪實(shí)羈留、手術(shù)及放化療等治療均可耗氣傷陰，故大腸癌患者多為氣陰兩虛型[8]。李杰在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床診療經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為氣虛血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)是大腸癌的核心病機(jī)，并貫穿大腸癌患者的各個(gè)治療階段，在臨床上治療大腸癌常以益氣活血、清熱利濕為法。

通過藥物聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析我們發(fā)現(xiàn)，生黃芪和莪術(shù)、黃芩和仙鶴草、藤梨根和虎杖等在大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療、大腸癌化療期間中醫(yī)治療、大腸癌維持中醫(yī)治療及晚期大腸癌單純中醫(yī)藥治療4個(gè)階段的處方中大量出現(xiàn)。生黃芪和莪術(shù)配伍，一補(bǔ)一攻，既可益氣補(bǔ)虛又能活血消癥，在臨床腫瘤治療中為常用配伍。吳幸冬等[9]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪配伍莪術(shù)可以增強(qiáng)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26細(xì)胞間黏附，減弱與細(xì)胞外基質(zhì)黏附能力，并抑制其遷移能力，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)同源性黏附相關(guān)因子E-cadherin、PTEN、KAI1表達(dá)、抑制異源性黏附相關(guān)因子CD147、MMP-9、HIF-1α表達(dá)有關(guān)。劉夫艷等[10]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，對(duì)黃芪-莪術(shù)的抗大腸癌分子機(jī)制進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)其通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、促凋亡、抗腫瘤血管新生及增強(qiáng)機(jī)體免疫的多表型干預(yù)網(wǎng)絡(luò)模式產(chǎn)生抗大腸癌活性，與Ras、Rap1、PI3K/Akt等信號(hào)通路相關(guān)。黃芩仙鶴草配伍，黃芩具有清熱利濕、瀉火解毒、涼血止血的作用，仙鶴草可收斂止血兼能補(bǔ)虛，兩藥合用清熱利濕止血，對(duì)改善大腸癌濕熱蘊(yùn)結(jié)、熱迫血行出血有良好療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的作用，包括抑制增殖、遷移侵襲、血管生成和促進(jìn)凋亡，并可能與抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路有關(guān)[11]。楊云英等[12]認(rèn)為，仙鶴草通過HIF-1、PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮抗結(jié)腸癌作用。藤梨根與虎杖配伍合稱藤虎湯，藤梨根有清熱解毒、活血消腫、抗癌之功，虎杖有利濕退黃、破瘀通經(jīng)、瀉下通便之效，二者合用共奏清熱解毒、活血祛瘀、抗癌軟堅(jiān)之用。胡兵等[13]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藤梨根可抑制RKO細(xì)胞懸浮生長(zhǎng)，促使RKO細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡，可能與活化caspase-3及升高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平相關(guān)。藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，虎杖所含白藜蘆醇能顯著抑制人結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡并引起HCT-15細(xì)胞S期阻滯[14]。

表5 李杰治療大腸癌藥物關(guān)聯(lián)二階分析比較

表6 李杰治療大腸癌藥物關(guān)聯(lián)五階分析比較

表7 李杰治療大腸癌藥物關(guān)聯(lián)六階分析比較

4.1 大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療

聚類分析結(jié)果顯示，大腸癌術(shù)后中醫(yī)治療主要包括2個(gè)分組，其中聚一類和聚二類以前述生黃芪、莪術(shù)、黃芩、仙鶴草、藤梨根、虎杖為主，聚三類至聚七類為另一組，包括利濕導(dǎo)滯之芍藥湯，又內(nèi)含參苓白術(shù)散之方義。芍藥養(yǎng)血和營(yíng)、緩急止痛，配以當(dāng)歸養(yǎng)血活血，即“行血?jiǎng)t便膿自除”；木香、檳榔行氣導(dǎo)滯，故“調(diào)氣則后重自除”，4藥合用共行調(diào)氣活血之功，恰適大腸癌術(shù)后失血及氣機(jī)失調(diào)之病機(jī)。大腸癌手術(shù)后因破氣而氣虛，應(yīng)以參苓白術(shù)散補(bǔ)脾益肺以滋氣血化生之源。其中山藥、白扁豆炒后同用能健脾止瀉，適用于大腸癌術(shù)后大便次數(shù)增多者。藥物關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，大腸癌術(shù)后常以萊菔子、決明子配伍，蓋因手術(shù)破壞人體氣機(jī)正常升降出入，術(shù)后大腸傳導(dǎo)之功未復(fù)，氣機(jī)升降失常，以萊菔子降氣消積配決明子清肝潤(rùn)腸通便，促進(jìn)恢復(fù)“六腑以通為用”。大腸癌患者因?qū)膊】謶帧⒕窬o張及手術(shù)損傷，常出現(xiàn)失眠癥狀，以合歡皮安神解郁，配以夜交藤養(yǎng)肝腎共奏安神助眠。

4.2 大腸癌化療期間中醫(yī)治療

大腸癌化療期易出現(xiàn)骨髓抑制、惡心嘔吐、焦慮抑郁、失眠、便秘等不良反應(yīng)。聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，大腸癌化療期間，除針對(duì)核心病機(jī)以益氣活血、清熱利濕外，另有小方及藥物組合緩解化療不良反應(yīng)。如當(dāng)歸補(bǔ)血湯緩解化療骨髓抑制引起的貧血，方中重用黃芪大補(bǔ)肺脾之氣以資化源，配以少量當(dāng)歸養(yǎng)血和營(yíng)；橘皮竹茹湯方緩解化療引起的惡心嘔吐。李杰使用合歡皮、首烏藤、珍珠母、百合等合用，有安神解郁、緩解焦慮及助眠作用?；熎陂g由于止吐、止痛藥物的使用，患者常發(fā)生便秘[15]，李杰應(yīng)用萊菔子降氣消積配以生白術(shù)燥濕降濁，對(duì)通利大便有較好效果。

4.3 大腸癌維持中醫(yī)治療

維持中醫(yī)治療皆為經(jīng)手術(shù)及放化療后堅(jiān)持服用中藥的患者，此次分析為更好地挖掘李杰治療大腸癌經(jīng)驗(yàn)，篩選生存期大于5年的患者根據(jù)年度進(jìn)行分析。李杰認(rèn)為，患者在中醫(yī)維持治療的初期病機(jī)仍以氣虛血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)為主，治療以益氣活血、清熱利濕解毒為主；而隨著患者持續(xù)接受中醫(yī)治療及不良生活方式的逐漸改變，濕熱不再是患者的主要病機(jī)；隨著病程日久及患者年齡的增長(zhǎng)，肝腎陰虛及肝郁氣滯逐漸增多。體現(xiàn)在處方上，黃芩、仙鶴草作為李杰針對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)的核心藥對(duì)，其出現(xiàn)頻率隨著時(shí)間的推移而逐漸下降，到第5年及5年后的高頻藥物中已無此藥對(duì)；在中醫(yī)維持治療的初期，清熱解毒的蒲公英、敗醬草、半枝蓮出現(xiàn)在高頻藥物及核心處方中，而在中醫(yī)維持治療后期清熱解毒藥物已不在核心處方中出現(xiàn)；女貞子、旱蓮草作為滋補(bǔ)肝腎常用藥對(duì)，出現(xiàn)頻率逐年提高；滋補(bǔ)肝腎的懷牛膝也出現(xiàn)在中醫(yī)維持治療后期的核心處方中；郁金、預(yù)知子作為疏肝理氣解郁的藥物也有所增加。在臨床上李杰針對(duì)病程日久、肝腎陰虛的患者多用女貞子、旱蓮草。女貞子、旱蓮草相伍即二至丸，《本草備要》中記載女貞子“益肝腎，安五臟，強(qiáng)腰膝，明耳目，烏髭發(fā)”。《本草綱目》云：旱蓮草“烏髭發(fā)，益腎陰”，兩藥皆入肝腎經(jīng)，為甘涼平補(bǔ)之品，補(bǔ)而不滯，滋而不膩，為平補(bǔ)肝腎、扶助先天之佳品?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，二至丸能抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞周期分布[16]。

4.4 晚期大腸癌單純中醫(yī)治療

部分晚期大腸癌患者因身體狀況不能耐受或因自身意愿不接受手術(shù)、放化療等西醫(yī)治療，而選擇單純中醫(yī)藥治療。此類患者因疾病進(jìn)展等原因常伴有焦慮抑郁癥狀。李杰認(rèn)為此類患者在氣虛血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)的核心病機(jī)基礎(chǔ)上，多有肝郁氣滯，臨床常伍郁金、預(yù)知子。郁金可行氣解郁活血，預(yù)知子可疏肝行氣，兩者配伍可行氣疏肝化瘀，效果頗佳。

本研究從處方數(shù)據(jù)出發(fā)，對(duì)大腸癌不同階段的臨床用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，總結(jié)李杰臨床診治經(jīng)驗(yàn)。在分析處方規(guī)律中，發(fā)現(xiàn)用藥多以益氣活血、清熱利濕為主，并在疾病不同階段又有所側(cè)重。如術(shù)后階段兼以補(bǔ)脾益肺、利濕導(dǎo)滯、降氣通腑；化療階段佐以益氣補(bǔ)血、降逆止嘔、安神解郁、降氣通便；維持治療階段，初期以益氣活血、清熱利濕解毒為主，后期以益氣活血、滋肝補(bǔ)腎為主，兼以理氣解郁；單純中醫(yī)治療時(shí)又結(jié)合患者情志因素，兼以疏肝行氣化瘀；分階段“辨病、辨證與辨癥”三位一體的臨床思維，更有益于臨床推廣，后續(xù)將擴(kuò)大處方數(shù)據(jù)與規(guī)范數(shù)據(jù)的收集，并進(jìn)一步開展前瞻性臨床研究，對(duì)其治療大腸癌的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行更完善的總結(jié)。