張浩 王文瑀 王莉梅 班曉靜 李賀楠

吉林省一汽總醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130011

胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折多發(fā)生于胸椎中段及胸腰椎結(jié)合部。其處理方式通常包括控制骨痛和改變活動(dòng)方式等。對(duì)于此類患者的長(zhǎng)期治療中應(yīng)包括改善低骨密度的藥物，通過增加骨量，從而降低患者新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。而鎮(zhèn)痛方案的選擇中，阿片類藥物選擇較多。但其發(fā)生便秘、鎮(zhèn)靜和譫妄等副作用的風(fēng)險(xiǎn)較高。復(fù)方骨肽具有促進(jìn)骨的生長(zhǎng)和愈合，以及抗炎鎮(zhèn)痛的臨床功效。本文擬以服用鈣爾奇D和注射唑來膦酸鈉為對(duì)照組，通過評(píng)估胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折治療后BMD、BGP等指標(biāo)的變化情況，間接確證其臨床療效和作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取1989-2020年國(guó)內(nèi)、外公開發(fā)表的研究復(fù)方骨肽治療胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折的RCT文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“復(fù)方骨肽”“骨折”“骨質(zhì)疏松”為中文關(guān)鍵詞，以“Compound osteopeptide injection”“Thoracolumbar osteoporotic fracture”“Fracture”等為英文關(guān)鍵詞，全面檢索國(guó)內(nèi)外中英文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，查全國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的RCT研究。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①原始文獻(xiàn)中提及“隨機(jī)”字樣便納入；②文獻(xiàn)中患者被明確診斷為胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折，患者的基線資料無明顯差異；③干預(yù)措施中對(duì)照組為服用鈣爾奇D和注射唑來膦酸鈉，治療組則在基礎(chǔ)治療及對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用或單用復(fù)方骨肽；④研究方法類似，結(jié)果指標(biāo)為臨床療效，包括骨密度、血清骨鈣素、骨痛強(qiáng)度評(píng)分(VRS評(píng)分)、輕、中及重度骨痛病例數(shù)等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述及細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等；②二次發(fā)表的文獻(xiàn)；③排除治療組為復(fù)方骨肽注射液聯(lián)合非對(duì)照組藥物的文獻(xiàn)；④排除病例對(duì)照研究。

1.5 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法

文獻(xiàn)資料的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)工作由兩位研究者分別各自獨(dú)立完成，另兩位研究者獨(dú)立復(fù)核，納入的文獻(xiàn)均采用Jadad評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，研究中出現(xiàn)的所有差異由前兩位研究人員討論，后兩位研究人員評(píng)判而形成共識(shí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究擬應(yīng)用Revman 5.3對(duì)納入文獻(xiàn)中采集的相應(yīng)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。其中，計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比(OR)，計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，同時(shí)計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。結(jié)合數(shù)據(jù)資料結(jié)果，如納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)作Meta分析。如果納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P≤0.05時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共檢索到29篇已發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，經(jīng)過數(shù)據(jù)資料整理，共有6篇[1-6]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。其中共納入確診為胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折的患者665例，其中復(fù)方骨肽治療組共計(jì)344例，對(duì)照組共計(jì)321例，患者年齡49～82歲。應(yīng)用Jadad 7分評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)均屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上口服鈣爾奇D，一次一片，一日兩次及唑來膦酸鈉4～5 mg靜點(diǎn)。治療組在基礎(chǔ)治療之上加用5～10 mL復(fù)方骨肽注射液，一日一次靜點(diǎn)，文獻(xiàn)納入患者的基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 兩組骨痛強(qiáng)度評(píng)分比較

納入的研究中共有共3篇文獻(xiàn)對(duì)治療后的骨痛強(qiáng)度評(píng)分做了研究，提取其數(shù)據(jù)資料并作Meta分析，詳見圖1。結(jié)果顯示，復(fù)方骨肽治療后，患者的疼痛強(qiáng)度評(píng)分更低。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05，I2>50%，研究具有異質(zhì)性，其合并效應(yīng)量WMD為-1.62(95%CI：-1.94～-1.29)。顯著性檢驗(yàn)Z=9.69，P<0.00001。綜上，治療組患者的胸腰背痛較對(duì)照組有了相對(duì)明顯的緩解。

圖1 兩組治療后疼痛強(qiáng)度評(píng)分比較Fig.1 Comparison of pain intensity scores between the two groups after the treatment

2.3 兩組血清骨鈣素(BGP)比較

該研究納入的文獻(xiàn)中，共2篇文獻(xiàn)對(duì)血清骨鈣素(BGP)的情況做了研究，其BGP數(shù)據(jù)結(jié)果行Meta分析后見圖2。由圖2可見，治療組的血清骨鈣素(BGP)水平較對(duì)照組能夠得到明顯增高。Meta分析結(jié)果顯示，研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，WMD為2.01(95%CI：1.44～2.58)。顯著性檢驗(yàn)Z=6.91，P<0.00001。由此可見，治療組較對(duì)照組，患者的BGP水平有了明顯升高，患者機(jī)體骨更新率明顯加快。

圖2 兩組治療后血清骨鈣素比較Fig.2 Comparison of serum osteocalcin between the two groups after the treatment

2.4 兩組骨密度比較

該研究納入的文獻(xiàn)中，共2篇文獻(xiàn)對(duì)治療后的骨密度做了研究，圖3的結(jié)果顯示，治療組患者接受治療后，其在一定程度上骨密度有明顯增加。納入的兩項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2<50%)，WMD為0.04(95%CI：0.01～0.07)。顯著性檢驗(yàn)結(jié)果Z=2.40，P=0.02<0.05，可初步認(rèn)為治療組患者接受復(fù)方骨肽治療后，能夠顯著改善骨密度。

圖3 兩組治療后骨密度比較Fig.3 Comparison of bone mineral density between the two groups after the treatment

2.5 兩組治療后輕度骨痛病例數(shù)比較

該研究納入的文獻(xiàn)中，共有3篇文獻(xiàn)對(duì)治療后輕度骨痛病例數(shù)做了研究，圖4的研究結(jié)果顯示，治療組輕度骨痛病例數(shù)較對(duì)照組更多，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究的數(shù)據(jù)結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05，I2>50%，合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量OR為1.63(95%CI：0.38～6.98)。顯著性檢驗(yàn)Z=0.66，P=0.51>0.05，故可認(rèn)為復(fù)方骨肽治療后輕度骨痛患者數(shù)與對(duì)照組(口服鈣爾奇D組)相比無明顯差異。

圖4 兩組治療后輕度骨痛病例數(shù)比較Fig.4 Comparison of the number of cases with mild bone pain between the two groups after the treatment

2.6 兩組治療后中度骨痛病例數(shù)比較

該研究納入的文獻(xiàn)中，共3篇文獻(xiàn)對(duì)治療后中度骨痛病例數(shù)做了研究，圖5的Meta分析結(jié)果顯示，治療組中度骨痛病例數(shù)較對(duì)照組更少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2<50%，故合并分析采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量OR為0.32(95%CI：0.17～0.58)。顯著性檢驗(yàn)Z=3.73，P<0.05，故可認(rèn)為復(fù)方骨肽治療后中度骨痛患者數(shù)與對(duì)照組(口服鈣爾奇D組)相比明顯減少。

圖5 兩組治療后中度骨痛病例數(shù)比較Fig.5 Comparison of the number of cases with moderate bone pain between the two groups after the treatment

圖6 兩組治療后重度骨痛病例數(shù)比較Fig.6 Comparison of the number of cases with severe bone pain between the two groups after the treatment

2.7 兩組治療后重度骨痛病例數(shù)比較

該研究納入的文獻(xiàn)中，共3篇文獻(xiàn)對(duì)治療后重度骨痛病例數(shù)做了研究，圖6的Meta分析結(jié)果顯示，治療組重度骨痛病例數(shù)較之對(duì)照組更少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這3項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2<50%，合并分析采用固定效應(yīng)模型，其合并效應(yīng)量OR為0.14(95%CI：0.06～0.32)。顯著性檢驗(yàn)Z=4.71，P<0.00001，故可認(rèn)為復(fù)方骨肽治療后重度骨痛患者數(shù)與對(duì)照組(口服鈣爾奇D組)相比明顯減少。

3 討論

3.1 聯(lián)合用藥的療效評(píng)價(jià)

由于骨質(zhì)疏松后，患者脊柱骨量丟失較多，胸腰椎負(fù)重節(jié)段發(fā)生胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折相對(duì)常見[1]，患者的臨床表現(xiàn)為胸腰背部骨痛。因此，其運(yùn)動(dòng)與神經(jīng)功能會(huì)受到嚴(yán)重影響，生活質(zhì)量和生命質(zhì)量均嚴(yán)重下降。

富含骨多肽、氨基酸及有機(jī)和無機(jī)鈣等多種微量元素的復(fù)方骨肽，還含有多種骨代謝相關(guān)生長(zhǎng)因子[7-8]。其中的骨形成蛋白(BMP)能夠加快骨折愈合，增加軟骨及成骨細(xì)胞的含量，并與手術(shù)術(shù)后感染呈負(fù)相關(guān)。β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)能夠在骨折部位聚集，一方面加快骨折及傷口的愈合，另一方面阻礙破骨細(xì)胞的活性，提高BMP的作用[9]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)則通過和TGF-β協(xié)同，增強(qiáng)BMP的作用[8，10-11]，從而增加骨鈣素的合成。由研究結(jié)果可見，患者血清骨鈣素、骨密度等均有明顯增高，復(fù)方骨肽中各成分發(fā)揮了積極的作用。同時(shí)該藥物中還包含蝎毒鎮(zhèn)痛肽(SAP)、蝎毒抗炎肽(SPP)等全蝎多肽提取物，與具有一定抗炎活性的BMP聯(lián)合，通過降低患者發(fā)生胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折后的炎癥反應(yīng)，減輕患者的骨痛感。此外，該藥還通過降低血液粘稠度，通過改善骨折端微循環(huán)及血管通透性，在改善骨折局部血運(yùn)的同時(shí)促進(jìn)骨折愈合[12]。并能夠有效調(diào)控腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的水平，抑制炎癥浸潤(rùn)[13]。多種成分相得益彰，全面促進(jìn)骨折痊愈。

通過Meta分析的結(jié)果可知，復(fù)方骨肽通過抗炎，對(duì)骨鈣吸收與釋放的調(diào)節(jié)，血運(yùn)改善等多種作用機(jī)制的協(xié)同，改善骨密度、促進(jìn)機(jī)體骨更新率加快、緩解骨痛。從而間接驗(yàn)證了該藥物能夠有效地促進(jìn)骨組織細(xì)胞合成與生長(zhǎng)，有效促進(jìn)骨折愈合。

此外，值得說明的是，該研究納入的文獻(xiàn)中有部分對(duì)骨堿性磷酸酶做了研究，但由于結(jié)果的單位不統(tǒng)一，因此未行進(jìn)一步的對(duì)比研究。且在Meta分析的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)方骨肽注射液治療組的輕度骨痛病例數(shù)較之對(duì)照組更多，但該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，可初步判定復(fù)方骨肽注射液相比對(duì)照組并未見更高的輕度骨痛的發(fā)生率，而中度和重度骨痛患者人數(shù)明顯少于對(duì)照組。因此可進(jìn)一步確證胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折在應(yīng)用復(fù)方骨肽治療后確有輔助緩解骨痛的積極作用。

3.2 治療后安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的研究中，只有部分文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用復(fù)方骨肽注射液治療后未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且無明確的發(fā)生不良反應(yīng)的名稱及例數(shù)報(bào)道。但值得一提的是，文獻(xiàn)納入的多為55歲以上的病例，而年齡、有多種基礎(chǔ)疾病、用藥持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)、有過藥物食物過敏史是應(yīng)用復(fù)方骨肽注射液治療后發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素。用藥后患者發(fā)生寒戰(zhàn)、呼吸困難、 四肢無力繼而體溫升高伴惡心、 嘔吐等不良反應(yīng)的幾率較高[14]。由藥物成分來看，首先，其中多肽類成分占比更高，其抗原性較強(qiáng)，因此機(jī)體產(chǎn)生抗體并誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的幾率較大。文獻(xiàn)中可見，患者發(fā)生皮膚變態(tài)反應(yīng)，其中全身或局部蕁麻疹發(fā)生率可能相對(duì)占比更高[15]。其次，該復(fù)方成分中的蝎毒有呼吸麻痹和興奮心血管的不良反應(yīng)，因此應(yīng)對(duì)其蓄積后的潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)加以關(guān)注[15]。第三，該藥物可導(dǎo)致患者體內(nèi)鈣濃度偏高，這與患者關(guān)節(jié)痛及痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是否相關(guān)仍需加以評(píng)估[14]。最后，由于鈣、磷成分的存在，當(dāng)使用pH較低的葡萄糖注射液溶解藥物時(shí)，可能產(chǎn)生更多的不溶微粒[16]，而該文獻(xiàn)納入的研究中，復(fù)方骨肽注射液的溶媒的選擇均為0.9%的生理鹽水。因此，也極大地降低了藥物使用不當(dāng)造成的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，在應(yīng)用復(fù)方骨肽治療胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折時(shí)，應(yīng)更加全面地記錄和評(píng)估其用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)在該藥物的臨床應(yīng)用過程中，仍需關(guān)注高齡患者、有藥物過敏史及復(fù)方骨肽注射液的藥物濃度等來進(jìn)一步確?；颊叩挠盟幇踩?。