黨博，徐玲蘭，魏曉永，王麗娟，董正華，姜麗華

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 鄭州 450052)

剖宮產(chǎn)手術(shù)對(duì)麻醉的要求不僅是鎮(zhèn)痛效果好，還必須最低限度地影響產(chǎn)婦及新生兒，因此椎管內(nèi)麻醉為首選。多數(shù)情況下，常規(guī)劑量的單一局麻藥無(wú)法滿足剖宮產(chǎn)手術(shù)的需求，而加大劑量可能會(huì)引起局麻藥中毒[1]。目前，產(chǎn)科麻醉通過(guò)局麻藥結(jié)合使用輔助藥物，來(lái)改善術(shù)中及術(shù)后麻醉效果，同時(shí)降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等作用使其在剖宮產(chǎn)麻醉中越發(fā)受到重視，研究表明，靜脈輔助應(yīng)用右美托咪定有利于產(chǎn)婦血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[2]，然而椎管內(nèi)輔助右美托咪定應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)仍存在爭(zhēng)議。Wang等[3]的meta分析得出，將右美托咪定注入蛛網(wǎng)膜下腔，能夠改善剖宮產(chǎn)術(shù)中的麻醉效果，但是此分析未納入硬膜外使用右美托咪定的相關(guān)研究。因此，為了完善之前的結(jié)論，本研究將剖宮產(chǎn)術(shù)中蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外應(yīng)用右美托咪定的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)全部納入，通過(guò)meta分析，評(píng)價(jià)其可行性，提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持臨床合理用藥。

1 材料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)RCT；(2)擬行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦，椎管內(nèi)麻醉，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ級(jí)；(3)干預(yù)措施為椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定，對(duì)照措施為應(yīng)用生理鹽水；(4)結(jié)局指標(biāo)包括感覺(jué)阻滯起效時(shí)間(感覺(jué)阻滯達(dá)到最高平面的時(shí)間)、感覺(jué)阻滯持續(xù)時(shí)間、感覺(jué)阻滯所達(dá)到的最高平面、產(chǎn)婦術(shù)中寒顫等不良反應(yīng)發(fā)生率、新生兒Apgar評(píng)分等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未明確交代研究類(lèi)型；(2)重復(fù)性發(fā)表；(3)無(wú)法獲取全文；(4)數(shù)據(jù)不全。

1.2 檢索策略使用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，限制中文或英文，檢索時(shí)限：建庫(kù)至2020年2月。檢索詞設(shè)定為“剖宮產(chǎn)”“右美托咪定”“椎管內(nèi)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；“cesarean section”“dexmedetomidine”“intrathecal”“epidural”“RCT”。將主題詞與自由詞結(jié)合，按照相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索規(guī)則進(jìn)行檢索。檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述中符合條件的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選為確保篩選過(guò)程可靠性，避免主觀偏見(jiàn)，由2名研究者單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，若核對(duì)過(guò)程中出現(xiàn)分歧，通過(guò)協(xié)商解決，存在差異時(shí)則由第三方?jīng)Q定。整理以下數(shù)據(jù)：(1)一般資料；(2)研究特征，包括研究試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)、給藥途徑、藥物劑量等；(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)估采用Cochrane的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。評(píng)價(jià)結(jié)果以“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知”“低風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。以均差(mean difference, MD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示計(jì)量資料。以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95% CI表示二分類(lèi)變量。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1且I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型；若P≤0.1或I2≥50%，則針對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析處理，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)檢索策略，共得文獻(xiàn)502篇，排除重復(fù)研究236篇，在閱讀全文的基礎(chǔ)上，剔除綜述、研究?jī)?nèi)容不相關(guān)、結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)，最終納入8篇RCT[1,4-10]，其中中文文獻(xiàn)1篇[10]，英文文獻(xiàn)7篇[1,4-9](圖1)。所提取數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。質(zhì)量評(píng)估結(jié)果表示，所有文獻(xiàn)均不存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚(圖2、3)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)表

2.2 meta分析結(jié)果感覺(jué)阻滯起效時(shí)間：有8項(xiàng)研究報(bào)道該指標(biāo)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較強(qiáng)異質(zhì)性(I2=89%，P<0.1)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)Han，Mostafa和顏偉3人等的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，去掉之后組內(nèi)完全無(wú)異質(zhì)，選擇固定效應(yīng)進(jìn)行meta分析。匯總的MD值為-0.80，95% CI為-1.22～-0.38，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.75，P<0.01)，表明右美托咪定能夠縮短感覺(jué)阻滯起效時(shí)間(圖4)。

“+”為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“？”為風(fēng)險(xiǎn)不明確。

圖4 兩組感覺(jué)阻滯起效時(shí)間比較的森林圖

感覺(jué)阻滯持續(xù)時(shí)間：有5項(xiàng)研究報(bào)道該指標(biāo)，存在較強(qiáng)異質(zhì)性(I2=83%，P<0.1)，可以選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行分析?；诒敬窝芯康臄?shù)據(jù)情況，高度懷疑是給藥途徑的不一致造成了異質(zhì)性，后續(xù)針對(duì)該因素進(jìn)行亞組分析。

隨機(jī)效應(yīng)下的meta分析結(jié)果表明，5個(gè)研究匯總的MD值為87.06，95% CI為 62.08～112.03，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.83，P<0.01)，表明右美托咪定組的感覺(jué)阻滯可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。

按照給藥途徑進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如下：組間異質(zhì)性達(dá)到了重度異質(zhì)(I2=83%，P<0.1)，提示給藥途徑的不同在很大程度上會(huì)影響meta分析結(jié)果。其中硬膜外組內(nèi)完全無(wú)異質(zhì)，選擇固定效應(yīng)合并結(jié)果，得到MD值為144.22，95% CI為113.23～74.97，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=9.12，P<0.01)，意味著硬膜外使用右美托咪定延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯的持續(xù)時(shí)間。其次，蛛網(wǎng)膜下腔組內(nèi)完全無(wú)異質(zhì)，3個(gè)研究匯總的MD值為65.71，95% CI為56.45～74.97，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=15.94，P<0.01)，表明蛛網(wǎng)膜下腔使用右美托咪定延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯的持續(xù)時(shí)間(圖5)。

圍手術(shù)期寒顫發(fā)生率：有7項(xiàng)研究報(bào)道該指標(biāo)，組間異質(zhì)性達(dá)到了中度異質(zhì)(I2=50%，P<0.1)，經(jīng)過(guò)敏感性分析，去掉對(duì)異質(zhì)性影響較大的研究，剩下的6項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)固定效應(yīng)分析，得出RR值為0.20，95% CI 為0.10～0.39，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.58，P<0.01)，表明右美托咪定預(yù)防寒顫的情況是優(yōu)于對(duì)照組的(圖6)。

圖6 兩組術(shù)中寒顫發(fā)生率比較的森林圖

同樣的統(tǒng)計(jì)方法分別分析右美托咪定對(duì)感覺(jué)阻滯最高平面，圍手術(shù)期產(chǎn)婦心動(dòng)過(guò)緩，惡心、嘔吐發(fā)生率及新生兒1、5 min的Apgar評(píng)分的影響，顯示右美托咪定組及對(duì)照組在以上幾個(gè)方面的比較中所體現(xiàn)出來(lái)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

右美托咪定因獨(dú)特的藥理作用，被廣泛用于臨床。多數(shù)研究得出結(jié)論，將右美托咪定作為局麻藥輔助劑，應(yīng)用于椎管內(nèi)，可以改善麻醉效果。

由于缺少足夠證據(jù)表明其安全性，國(guó)內(nèi)臨床較少將右美托咪定用于剖宮產(chǎn)術(shù)。但是有研究表明，在全麻下剖宮產(chǎn)術(shù)中，靜脈使用右美托咪定，與母體及胎兒相關(guān)的血?dú)鈪?shù)未受到顯著影響[2]。此外，一些研究表明，腰麻行下肢手術(shù)等術(shù)式，布比卡因結(jié)合右美托咪定使用時(shí)，麻醉起效快且維持時(shí)間久[11]。Sun等[12]進(jìn)行的meta分析表明鞘內(nèi)輔助應(yīng)用右美托咪定能夠改善剖宮產(chǎn)術(shù)的麻醉效果，對(duì)產(chǎn)婦及新生兒無(wú)不良影響。

本研究顯示在接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中有相同的結(jié)果：將右美托咪定與局部麻醉藥聯(lián)合用于椎管內(nèi)，感覺(jué)阻滯起效快，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)新生兒無(wú)不良影響。目前所證實(shí)的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：右美托咪定彌散入腦脊液，作用于脊髓水平，激活脊髓背角突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，同時(shí)興奮膽堿能神經(jīng)，發(fā)揮協(xié)同抗傷害作用；激活脊髓后角α2腎上腺素能受體，使細(xì)胞產(chǎn)生超極化，加強(qiáng)抑制局麻藥的作用；通過(guò)阻斷激活超極化的陽(yáng)離子電流或是收縮局部血管，延長(zhǎng)局麻藥的作用時(shí)間[13-14]。

椎管內(nèi)麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)，圍手術(shù)期寒顫發(fā)生率可達(dá)55%[4]。有研究表明，激活延髓中縫蒼白球的α2受體，在一定程度上能夠抑制棕色脂肪組織，還可調(diào)控體溫調(diào)節(jié)中樞，降低寒顫閾值[15]，這是右美托咪定預(yù)防寒顫的機(jī)制。Li等[16]認(rèn)為，硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔預(yù)防性地應(yīng)用右美托咪定，能夠減少?lài)中g(shù)期寒顫的發(fā)生。本研究meta分析表明，此結(jié)論同樣適用于剖宮產(chǎn)術(shù)。

有動(dòng)物研究[17]表明，右美托咪定能夠使竇房結(jié)中Cx30.2與Cx45表達(dá)下調(diào)，使Cx40表達(dá)上調(diào)，調(diào)控過(guò)程同時(shí)受到自主神經(jīng)活動(dòng)的影響，這些可能是導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩的原因。Wu等[18]研究提到，心動(dòng)過(guò)緩與右美托咪定相關(guān)。本研究結(jié)果中，雖然實(shí)驗(yàn)組心動(dòng)過(guò)緩的例數(shù)多于對(duì)照組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

剖宮產(chǎn)術(shù)中低血壓及阿片類(lèi)藥物應(yīng)用等會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦惡心、嘔吐的發(fā)生[19]，Zhang等[20]研究表明，椎管內(nèi)使用右美托咪定較少導(dǎo)致低血壓，從而減少惡心、嘔吐的發(fā)生率。Sun等[8]認(rèn)為，右美托咪定的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，在減少阿片類(lèi)用藥的同時(shí)，也降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是本研究結(jié)果表明，右美托咪定對(duì)術(shù)中惡心、嘔吐發(fā)生率無(wú)顯著影響。

相比于之前的研究，本次meta分析納入了硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔兩種給藥方式的研究，且未限制局麻藥的種類(lèi)，進(jìn)一步強(qiáng)化豐富了之前的觀點(diǎn)。但本研究存在的不足有以下幾點(diǎn)：(1)有3項(xiàng)研究未提及盲法，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(2)納入的文獻(xiàn)都是小樣本研究，無(wú)多中心、大樣本臨床試驗(yàn)；(3)仍可能有文獻(xiàn)未被檢索到。

綜上所述，剖宮產(chǎn)術(shù)中使用椎管內(nèi)右美托咪定麻醉，可以縮短阻滯起效時(shí)間，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，降低圍手術(shù)期寒顫的發(fā)生率，并且不增加產(chǎn)婦心動(dòng)過(guò)緩、惡心、嘔吐的發(fā)生率，對(duì)新生兒預(yù)后無(wú)不良影響。但是，椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性目前尚無(wú)定論，有動(dòng)物研究證實(shí)大劑量的右美托咪定會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷[21]，目前并無(wú)有關(guān)右美托咪定神經(jīng)毒性這一方面的臨床試驗(yàn)。因此，還需要更多高質(zhì)量的RCT來(lái)證實(shí)這一臨床用藥的適用劑量、優(yōu)越性以及安全性。