(達(dá)州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川省達(dá)州市635000)

流行病學(xué)研究顯示，中國慢性肝病的發(fā)病率居世界首位[1]，肝硬化可由各種慢性肝病進(jìn)展導(dǎo)致，常以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征。肝硬化代償期無明顯臨床癥狀，而失代償期則出現(xiàn)門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭，甚至死亡[2]。因此，準(zhǔn)確、及時地了解慢性肝臟疾病的嚴(yán)重程度，有助于臨床醫(yī)師準(zhǔn)確判斷病情，及時優(yōu)化治療方案。目前，臨床已有多種生物靶標(biāo)可協(xié)助預(yù)測失代償性肝硬化，但有諸多局限性[3]，如通過Child-Turcotte-Pugh評分和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)判斷患者的肝硬化失代償期及代償期，因此，亟需尋找新型生物標(biāo)志物用以評價患者的疾病嚴(yán)重程度[4]。有研究報道顯示，通過對患者尿液Na+/K+進(jìn)行分析，可推測利尿效果[5]，但在臨床治療中，收集患者24 h尿液受到患者依從性的影響，往往造成尿液分析誤差。一項國外研究顯示，隨機(jī)尿液與24 h尿液呈現(xiàn)顯著的INTERSALT公式相關(guān)性[6]，因此推測通過對患者隨機(jī)尿液Na+/K+的分析，可能對患者肝臟損傷情況的預(yù)測存在一定價值。本研究分析了不同取樣時間尿液Na+/K+在失代償性肝硬化患者肝病嚴(yán)重程度中的評估價值，為臨床治療提供了科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年12月—2020年12月確診并住院的病毒性肝炎肝硬化患者120例，其中男54例，女66例，年齡39～55歲，平均(49.64±2.65)歲，體質(zhì)量指數(shù)(24.56±2.65) kg/m2。失代償期臨床癥狀主要為門脈高壓、肝性腦病、上消化道出血、脾大、腹水等。120例病毒性肝炎肝硬化患者中，失代償期組55例，其中男25例，女30例，平均(49.52±2.65)歲，體質(zhì)量指數(shù)(24.44±2.65) kg/m2；代償期組65例，其中男29例，女36例，平均(49.74±4.97)歲，體質(zhì)量指數(shù)(24.66±2.33) kg/m2。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合病毒性肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病患者；②不良飲酒史；③藥物性肝臟損傷患者；④反復(fù)治療及既往食管靜脈套扎患者；⑤妊娠期患者。

1.2 尿液Na+/K+的測定

所有患者鹽攝入量均限制在4 g/天，限制高鉀飲食，每日上午8:00行利尿劑呋塞米60 mg治療，分別于當(dāng)日10:00和15:00各采集患者的中段尿液5 mL作為樣本，采用分光光度儀對患者尿液Na+及尿液K+含量進(jìn)行檢測，計算尿液Na+/K+。

1.3 肝硬化失代償評分

所有患者進(jìn)行肝硬化判別評分(cirrhosis discriminant score，CDS)、Child-Pugh評分和終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分，分別對失代償期組和代償組期組患者的CDS、Child-Pugh評分及MELD評分進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者尿液Na+/K+的比較

失代償期組患者上午尿液Na+/K+和下午尿液Na+/K+均顯著高于代償期組(P<0.05；表1)。同組上午尿液Na+/K+與下午尿液Na+/K+比較差異無顯著性(P>0.05；表1)，提示不論上午還是下午失代償期患者尿液Na+/K+均呈明顯升高趨勢。

表1 兩組患者不同取樣時間尿液Na+/K+的比較

2.2 兩組患者CDS、Child-Pugh和MELD評分的比較

失代償期組患者CDS、Child-Pugh和MELD評分均顯著高于代償期組(P<0.05；表2)，提示失代償期肝硬化程度明顯增加。

表2 兩組患者CDS、Child-Pugh和MELD評分的比較 單位：分

2.3 尿液Na+/K+與CDS、Child-Pugh評分及MELD評分相關(guān)性分析

患者上午和下午尿液Na+/K+與CDS、Child-Pugh評分及MELD評分均呈正相關(guān)(表3)，提示上午和下午的尿液Na+/K+均與肝硬化程度存在相關(guān)性。

表3 尿液Na+/K+與CDS、Child-Pugh評分及MELD評分相關(guān)性分析

2.4 不同取樣時間尿液Na+/K+對失代償期肝硬化診斷效能的比較

上午與下午尿液Na+/K+對于失代償肝硬化患者的診斷靈敏度均在85%以上(表4)，提示上午和下午尿液Na+/K+均可診斷失代償肝硬化，且靈敏度與取樣時間無關(guān)。

表4 不同取樣時間尿液Na+/K+對失代償期肝硬化診斷效能的比較 (n=55)單位：%

2.5 不同取樣時間尿液Na+/K+對失代償期肝硬化診斷ROC曲線分析結(jié)果

上午尿液Na+/K+和下午尿液Na+/K+對診斷失代償期肝硬化ROC曲線下面積(AUC)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)，提示上午與下午尿液Na+/K+在診斷肝硬化方面均效果良好。

表5 不同取樣時間尿液Na+/K+對失代償期肝硬化診斷ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

慢性肝炎是臨床較為常見的疾病之一，隨著疾病的進(jìn)展，患者的肝細(xì)胞發(fā)生顯著損傷，細(xì)胞外膠質(zhì)蛋白不斷沉積，最終造成肝功能損傷，出現(xiàn)門脈高壓等并發(fā)癥[7]。肝細(xì)胞在損傷過程中，多種生化因子進(jìn)入血液，如臨床上可通過對轉(zhuǎn)氨酶等多種指標(biāo)對疾病進(jìn)程進(jìn)行評估。有研究指出，生化指標(biāo)在慢性肝炎性疾病的診斷中也具有良好的效能[8]。

成年人一般上午攝入4 g鹽，尿液中的平均Na+/K+約為0.99[9]。本研究結(jié)果顯示，肝硬化患者的尿液Na+/K+約為1.44，隨著肝臟代償情況惡化，患者尿液Na+/K+隨之升高。研究認(rèn)為，在疾病的進(jìn)展過程中，機(jī)體膠原蛋白的滲透壓逐漸升高，產(chǎn)生腹水的風(fēng)險也逐步提升，為進(jìn)一步糾正患者滲透壓，Na+的重吸收升高，逐步形成了Na+/K+相對升高的趨勢。在疾病進(jìn)展中，由于肝硬化造成的門脈高壓，門靜脈至下腔靜脈前的壓力顯著升高，脾動脈、腸系膜靜脈及胃底靜脈的擴(kuò)張能力顯著升高，血液在該段血管的淤積升高，而伴行動脈中的血量下降[10]，心臟通過失代償性調(diào)節(jié)心跳以提升血供，進(jìn)一步造成全身血液分布的不均勻性。而在臨床治療中，肝臟合成氨基酸的能力顯著提升，進(jìn)一步維持了血漿的膠體滲透壓，此時患者的Na+/K+呈相對升高趨勢，若該狀態(tài)未能改善，最終可造成失代償，患者血漿蛋白水平顯著下降并出現(xiàn)低蛋白血癥[11]。隨著低蛋白質(zhì)血癥的進(jìn)展，患者還可出現(xiàn)鈉水潴留等癥狀[12]，腎臟排放Na+的功能降低，體內(nèi)蓄積大量的Na+；同時，腎臟受到多種激素的調(diào)控[13]，造成患者有效血容量進(jìn)一步下降，從而加劇了Na+/K+的上升[14]。本研究中，通過對患者上午及下午Na+/K+的分析，肝硬化患者于失代償期及代償期均表現(xiàn)為Na+/K+顯著升高，且Na+/K+與疾病的進(jìn)展呈現(xiàn)顯著相關(guān)性。在ROC曲線分析中，通過對肝硬化患者上午及下午尿液Na+/K+水平的分析，證實該指標(biāo)可對肝硬化患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測，對患者的預(yù)后具有積極的意義[15]。

然而，本研究仍存在一定局限性，如樣本量小導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在一定選擇偏倚，在進(jìn)一步研究中需擴(kuò)大樣本量確證研究結(jié)論。

綜上所述，失代償性肝硬化患者肝病嚴(yán)重程度或可通過尿液Na+/K+進(jìn)行評估，其對于疾病嚴(yán)重程度的診斷靈敏度較好，有望用于臨床推廣。