謝宇庭，郭曉梅，張鵬宇

(1. 黑龍江省齊齊哈爾市畜牧總站，黑龍江齊齊哈爾 161006；2. 黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)分院，黑龍江齊齊哈爾 161005)

青光眼(Glaucoma)是一組威脅和損害視神經(jīng)功能，主要與病理性眼壓(intraocular pressure，IOP)升高有關(guān)的臨床癥候群或一類眼病。青光眼主要會(huì)造成眼壓升高，升高的眼壓會(huì)直接壓迫視神經(jīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀，甚至導(dǎo)致失明[1-2]。房水的產(chǎn)生和排除不協(xié)調(diào)是造成青光眼的重要原因。任何造成房水循環(huán)受阻的原因，都會(huì)導(dǎo)致眼壓升高，從而導(dǎo)致青光眼[3]。在獸醫(yī)上，經(jīng)常使用藥物來治療青光眼。通過實(shí)驗(yàn)室以及臨床獲得的數(shù)據(jù)來看，其效果良好，可以使患病動(dòng)物的癥狀得到極大的緩解甚至是根治。目前在臨床上使用的藥物類型包括了碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、滲透壓性利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑和散瞳劑[4]。多年的臨床使用可以看出，這些藥物對(duì)治療動(dòng)物青光眼有著良好的療效，對(duì)保障動(dòng)物眼部健康起到了積極的作用。

1 青光眼的臨床癥狀及診斷

1.1 青光眼的臨床癥狀 青光眼最主要的癥狀是眼壓的升高。正常的眼壓為15～25 mmHg。在臨床上，假如犬的眼壓高于25 mmHg，貓的眼壓高于27 mmHg，就要考慮動(dòng)物是否患有青光眼[4-5]。一般情況下，只有眼壓高達(dá)40 mmHg時(shí)，動(dòng)物主人才會(huì)觀察到明顯的青光眼癥狀。急性青光眼容易出現(xiàn)疼痛，如眼瞼痙攣、眼淚溢出等癥狀。如果眼壓過高，可能會(huì)很快導(dǎo)致患病動(dòng)物失明。慢性青光眼的疼痛并不是特別嚴(yán)重，疼痛的表現(xiàn)并不十分明顯。但可以觀察到動(dòng)物行為的異常。除了眼壓升高以外，還可以觀察到淺層鞏膜和結(jié)膜的充血、瞳孔的擴(kuò)大、角膜混濁、角膜水腫、眼球的增大等臨床癥狀[6]。這些臨床癥狀都對(duì)青光眼有著示病性意義。

1.2 青光眼的診斷方法 目前，動(dòng)物眼科醫(yī)生主要使用眼壓計(jì)、眼底鏡以及房角鏡對(duì)青光眼進(jìn)行診斷。使用眼壓計(jì)對(duì)診斷青光眼有著很好地效果，因?yàn)榍喙庋圩蠲黠@的癥狀就是眼壓的明顯升高[7]。動(dòng)物醫(yī)生最常用的眼壓計(jì)為TONOPEN眼壓計(jì)和TONOVET眼壓計(jì)，用這兩種眼壓計(jì)可以對(duì)動(dòng)物的眼壓進(jìn)行良好的測(cè)量以及監(jiān)測(cè)[8-9]。視神經(jīng)乳頭的盂狀凹陷是青光眼的一個(gè)典型癥狀，運(yùn)用眼底鏡對(duì)這個(gè)癥狀進(jìn)行檢查，從而確診青光眼[10]。房角鏡可以幫助眼科醫(yī)生評(píng)估房角的閉塞程度，從而評(píng)估青光眼的種類以及對(duì)治療進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估[11-12]。

2 碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶位于睫狀體的上皮細(xì)胞中，負(fù)責(zé)房水的產(chǎn)生。碳酸酐酶的主要功能是促進(jìn)CO2和H2O結(jié)合成為碳酸，并使碳酸再分解為氫離子和碳酸氫根。眼內(nèi)碳酸氫根會(huì)使房水內(nèi)滲透壓升高，導(dǎo)致房水生成量增加，導(dǎo)致眼壓升高[13]。碳酸苷酶抑制劑(Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAI)主要作用于碳酸酐酶，使產(chǎn)生的房水量降低，降低眼壓，有效緩解青光眼癥狀[14]。碳酸酐酶抑制劑是可以長期用于治療青光眼的藥物。碳酸酐酶抑制劑主要包括乙酰唑胺(Acetazolamide)、醋甲唑胺(Methazolamide)以及多佐胺(Dorzolamide)等[15]。起初，這類藥物是全身用藥，隨著逐漸使用發(fā)現(xiàn)了全身用藥會(huì)導(dǎo)致酸中毒、腹痛等不良反應(yīng)?？紤]到成本以及不良反應(yīng)等因素，后來這類藥物多為局部使用。

乙酰唑胺是一種磺胺衍生物，具有抑制碳酸酐酶的能力。其首次使用是在20世紀(jì)50年代，對(duì)青光眼的治療已有幾十年之久，仍然是治療方案中常用的藥物之一[16]。醋甲唑胺與多佐胺也是獸醫(yī)經(jīng)常使用的碳酸酐酶抑制劑，與乙酰唑胺一樣，對(duì)降低眼壓有著不錯(cuò)的療效[17-18]。但是當(dāng)使用碳酸酐酶抑制時(shí)要小心其不良反應(yīng)。目前，使用碳酸酐酶抑制劑經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括代謝性酸中毒、胃腸道功能紊亂以及尿鉀增多等。不良反應(yīng)相對(duì)較小的是醋甲唑胺。Gelatt等驗(yàn)證了醋甲唑胺與多佐胺對(duì)患有青光眼犬的降壓效果，得出2%多唑胺每日兩次或三次局部使用，可使青光眼犬的眼壓顯著降低。每天兩次局部使用可使眼壓從第1天到第5天逐漸下降。2%多唑胺與5%醋甲唑胺聯(lián)合使用可使眼壓顯著下降[19]。Slenter等探究了2%多佐胺對(duì)健康貓眼壓的效果，得出2%多佐胺對(duì)健康貓的降眼壓效果顯著[20]。碳酸酐酶抑制劑對(duì)動(dòng)物眼壓的下降效果顯著，但在使用時(shí)要注意其可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

3 前列腺素類似物

前列腺素類似物(Prostagladin Analogues)為前列腺素F2α的類似物，起初用于治療人類青光眼患者，后來用于患有青光眼的動(dòng)物[21]。前列腺素類似物是一類從花生四烯酸衍生的不飽和20碳脂肪酸，該類藥物的主要作用方式是促進(jìn)眼房水從葡萄膜以及鞏膜途經(jīng)排除以及降低房水外流阻力。這類藥物包括了拉坦前列腺素(Latanoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)、比馬前列腺素(Bimatoprost)以及烏諾前列酮(Unoprostone)等[22]。獸醫(yī)眼科學(xué)中，常使用藥物為拉坦前列腺素和曲伏前列腺素。該類藥物對(duì)治療動(dòng)物的青光眼有著良好的藥效。

3.1 拉坦前列腺素 拉坦前列腺素是獸醫(yī)經(jīng)常使用降低動(dòng)物眼壓的前列腺類似物。它是美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于抗青光眼的前列腺素類似物，對(duì)于治療動(dòng)物青光眼效果良好。Tofflemire等探究了單獨(dú)使用0.005%拉坦前列腺素，或與0.1%的雙氯芬酸聯(lián)合使用對(duì)健康馬的眼壓降低情況，得出拉坦前列素有效降低了健康馬的眼壓，同時(shí)使用雙氯芬酸減輕了藥物引起的不適癥狀[23]。Gelatt等局部使用0.005%拉坦前列腺素對(duì)患有青光眼的犬進(jìn)行治療，得出每日一或兩次滴注0.005%拉坦前列腺素，可顯著降低青光眼犬的眼壓，并且晚上滴注時(shí)，眼壓的每日波動(dòng)變化比早晨滴注時(shí)要少許多[24]。Katelyn等探究了0.005%拉坦前列腺素對(duì)健康比格犬的房水流速(Aqueous humor flow rate，AHFR)以及眼壓的影響，結(jié)果顯示在健康犬中，局部使用0.005%拉坦前列素溶液可顯著降低眼壓，但對(duì)AHFR無影響[25]。但是這類藥物對(duì)貓的治療效果存在一定的爭議。Willis等表明貓由于缺乏相應(yīng)的受體，導(dǎo)致在使用拉坦前列腺素后，眼壓并沒有明顯的降低[26]。但Mcdonald等探究了局部使用0.005%拉坦前列腺素對(duì)患有青光眼的貓和健康貓眼壓以及瞳孔大小(Pupil diameter，PD)的影響，得出在單次使用完拉坦前列腺素8 h之內(nèi)，青光眼治療組的貓與對(duì)照組相比，眼壓顯著降低。在治療后3 h，眼壓降到了最低，大約下降了63%。拉坦前列素可顯著降低青光眼貓的眼壓，但在治療3周后，這種效果減弱。健康貓經(jīng)拉坦前列素治療3周后，AHFR輕度升高，但對(duì)眼壓沒有明顯影響[27]。對(duì)于前列腺素類似物是否對(duì)貓青光眼治療起到作用，需要進(jìn)一步的論證與試驗(yàn)。近年來，人醫(yī)報(bào)道了使用拉坦前列腺素后導(dǎo)致的臨床不良反應(yīng)，如角膜病變、支氣管哮喘等[28]。并且國外相關(guān)報(bào)道也認(rèn)為前列腺素類似物會(huì)導(dǎo)致角膜中央厚度變薄[29]。但是在獸醫(yī)上報(bào)道的不良反應(yīng)尚少，需要進(jìn)一步探究。

3.2 曲伏前列腺素 曲伏前列腺素也是獸醫(yī)經(jīng)常用來治療青光眼的藥物。其對(duì)動(dòng)物青光眼的治療效果與拉坦前列腺素類似。Carvalho等比較了曲伏前列腺素和拉坦前列腺素對(duì)健康犬的眼壓降低效果，得出0.004%曲伏前列腺素能夠顯著降低健康犬的眼壓，且0.004%曲伏前列腺素的眼壓降低效果與0.005%拉坦前列腺素的效果相當(dāng)[30]。Mackay等探究了不同濃度的曲伏前列腺素對(duì)青光眼犬的治療效果，得出濃度為0.00033%、0.001%和0.0033%的曲伏前列腺素可顯著降低眼壓和縮小瞳孔，但0.0001%曲伏前列腺素降低的眼壓有限[31]。曲伏前列腺素也可有效降低動(dòng)物眼壓，對(duì)治療動(dòng)物青光眼有著非常好的效果。

4 滲透壓性利尿劑

滲透壓性利尿劑(Osmotic diuretics)可以讓眼壓急速下降，對(duì)急性青光眼起到有效的作用。滲透壓性利尿劑的代表便是甘露醇(Mannitol)和甘油(Glycerin)。該類藥物利用滲透壓迫使玻璃體水分吸收到血液中，從而使玻璃體體積減小，間接減少房水，讓眼壓可以快速下降[4,32]。甘露醇一般是獸醫(yī)的首選，但是有時(shí)甘油也會(huì)提供給動(dòng)物主人，以便在需要時(shí)降低動(dòng)物眼壓。通常是使用20%的甘露醇溶液，劑量為1～2 mg/kg，緩慢地靜脈注射，注射時(shí)間至少超過20 min。靜脈注射甘露醇后，為達(dá)到最大的降低眼壓效果，至少應(yīng)禁水30～60 min。甘露醇不用于青光眼的長期治療，也不應(yīng)用于患有慢性腎功能衰竭或心力衰竭的動(dòng)物。當(dāng)甘露醇無法提供時(shí)，可以口服50%的甘油，口服劑量1～2 mL/kg，服用后也應(yīng)禁水[4]。

5 β-腎上腺素阻斷劑

β-腎上腺素阻斷劑(β-adrenergic blockers)也經(jīng)常用于治療青光眼。這類藥物使眼壓下降的機(jī)制是阻斷睫狀突上皮細(xì)胞的相關(guān)β受體，從而導(dǎo)致房水減少來降低眼壓[33]。這類藥物在獸醫(yī)領(lǐng)域經(jīng)常使用的是噻嗎洛爾(Timolol)和倍他洛爾(Betaxolol)。

5.1 噻嗎洛爾 噻嗎洛爾用于治療青光眼時(shí)，常使用的制劑為馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(Timolol Maleate)，又名為噻嗎心安[34]。噻嗎洛爾是獸醫(yī)經(jīng)常使用的β-腎上腺素阻斷劑類青光眼治療藥物。但是單獨(dú)使用噻嗎洛爾并不能有效地降低眼壓，治療青光眼。臨床上經(jīng)常噻嗎洛爾與多佐胺聯(lián)合使用來降低患病動(dòng)物的眼壓，且與分別單獨(dú)使用這兩種藥相比，效果較好。在Plummer等對(duì)199個(gè)犬青光眼病例調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)了絕大多數(shù)病例使用的是噻嗎洛爾與多佐胺的治療組合，并且效果良好[35]。Slenter等的研究表明，2%的多佐胺和1%的布林佐胺分別與0.5%的噻嗎洛爾聯(lián)合使用對(duì)健康貓的眼壓下降效果，要優(yōu)于兩種藥的單獨(dú)使用[20]。

5.2 倍他洛爾 在人類醫(yī)學(xué)，倍他洛爾除了可以治療青光眼以外，也可以對(duì)心臟上的β受體起作用，從而治療高血壓[36]。在獸醫(yī)上，治療青光眼時(shí)，與噻嗎洛爾一樣，經(jīng)常與多佐胺等抗青光眼藥物聯(lián)合使用。在Plummer等的研究中表明倍他洛爾和多佐胺的聯(lián)合使用對(duì)治療青光眼有著良好的效果[35]。

6 散瞳劑

這類藥物有擬副交感神經(jīng)活化作用，作用在睫狀肌上，增加房水排出[4]。這類藥物經(jīng)常使用的是毛果蕓香堿(Pilocarpine)和托吡卡胺(Tropicamide)。毛果蕓香堿除了可以治療青光眼以外，也可刺激淚腺，從而治療干眼癥，尤其是對(duì)神經(jīng)性干眼癥有著非常好的效果[37]。但是因?yàn)槊|香堿具有一定的刺激性，在較高濃度局部使用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致閃輝(Flare)[38]。Sarchahi等探究了拉坦前列腺素和毛果蕓香堿單獨(dú)以及聯(lián)合使用對(duì)犬的眼壓以及瞳孔大小的影響，得出0.005%的拉坦前列腺素和2%的毛果蕓香堿單獨(dú)使用時(shí)，皆可以有效地降低眼壓，但是兩者的聯(lián)合使用并未得到更好的降低眼壓效果[39]。托吡卡胺是臨床上經(jīng)常使用的散瞳劑以及睫狀肌麻痹劑[40]。與毛果蕓香堿一樣，對(duì)動(dòng)物的青光眼治療有著優(yōu)良的效果。胡敏等用0.25%的托吡卡胺對(duì)患有青光眼的犬進(jìn)行治療，其治療效果良好，4 h便能識(shí)別人物，眼壓顯著下降[41]。散瞳劑在使用時(shí)，除了要注意眼壓的變化，也要注意動(dòng)物的瞳孔變化情況。

7 聯(lián)合用藥

對(duì)于治療青光眼，聯(lián)合用藥也正在成為一種新的趨勢(shì)?？骨喙庋鄣穆?lián)合用藥是指當(dāng)一種藥物無法降低或者控制眼壓時(shí)，另加上一種或者幾種青光眼治療藥物?，F(xiàn)在常用的藥物組合為拉坦前列腺素和噻嗎洛爾、拉坦前列腺素和毛果蕓香堿、拉坦前列腺素和碳酸酐酶抑制劑以及毛果蕓香堿和噻嗎洛爾等[39]。Stewart等探究了拉坦前列腺素和噻嗎洛爾聯(lián)合用藥對(duì)青光眼眼壓降低效果，證明了這種聯(lián)合用藥對(duì)降低眼壓具有良好的效果[40]。Bengtsson等探究了聯(lián)合用藥對(duì)青光眼治療的效果，得出多佐胺和噻嗎洛爾、曲伏前列腺素和噻嗎洛爾、拉坦前列腺素和噻嗎洛爾以及毛果蕓香堿和噻嗎洛爾的藥物組合對(duì)治療青光眼有著優(yōu)越的療效，能夠顯著降低眼壓[41]。隨著研究的不斷深入，還會(huì)有更多的藥物組合研究出來用來治療青光眼。

8 展 望

目前隨著動(dòng)物醫(yī)療行業(yè)的蓬勃發(fā)展，動(dòng)物得到了良好的醫(yī)療環(huán)境，相關(guān)醫(yī)療設(shè)備和藥品得到了極大地進(jìn)步。在這樣的背景下，許多科研人員對(duì)青光眼的藥物治療產(chǎn)生了新的思考，并且不斷探索新的機(jī)制以及新的藥物來降低眼壓，從而達(dá)到治療青光眼的效果。例如使用Rho激酶抑制劑直接作用于小梁網(wǎng)，通過改變小梁網(wǎng)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及胞質(zhì)分裂等，增加房水流出，從而降低眼壓[42]?；蛘呤褂弥兴幪崛∥?，例如葛根素、川芎嗪等對(duì)青光眼進(jìn)行治療[43]。中藥是我國幾千年文明形成的一種瑰寶，利用中醫(yī)的理論和中藥提取物對(duì)青光眼進(jìn)行治療正在成為一種熱點(diǎn)，相信未來中藥會(huì)對(duì)青光眼的治療帶來許多新的方向。未來也會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的機(jī)制以及合成更多的藥物為青光眼的藥物治療提供更多的選擇。