樊暉暉 范吉利 李 宇 王運(yùn)紅 陳 琴 陳傳濤

1.安徽省太和縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽太和 236600；2.安徽省太和縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽太和 236600

抗凝是預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥、心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)后等栓塞疾病的最主要的手段[1]。目前華法林是常用的口服抗凝藥，其治療窗窄，劑量個(gè)體差異大，與多種藥物或食物相作用，并且服用過程中需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）[2]。抗凝不足起不到治療效果，抗凝過量則會(huì)引起出血。同時(shí)考慮不同年齡段患者血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)程度不同，且每個(gè)年齡段患者飲食習(xí)慣和用藥依從性有所區(qū)別，故本研究探討臨床藥師指導(dǎo)華法林用藥對(duì)不同年齡段抗凝患者治療效果的影響，以期為臨床藥師指導(dǎo)華法林用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過我院信息系統(tǒng)抽取2017年9月至2018年8月期間服用華法林的患者70例作為對(duì)照組，選取2018年9月至2019年8月期間臨床藥師對(duì)使用華法林進(jìn)行用藥指導(dǎo)患者70例為指導(dǎo)組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為心房顫動(dòng)、肺栓塞、瓣膜置換術(shù)后、深靜脈血栓；②華法林服用時(shí)間≥90 d；③非住院期間INR監(jiān)測次數(shù)≥4次；④隨訪時(shí)間≥90 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②擅自停用華法林患者；③拒絕配合醫(yī)生和藥師及隨訪失聯(lián)的患者；④換用新型口服抗凝藥患者。患者的基本信息、INR值、用藥情況等信息通過電子病歷系統(tǒng)、門/急診系統(tǒng)、電話及微信隨訪等方式獲取。本研究通過太和縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，指導(dǎo)組患者均經(jīng)過知情同意。

1.2 方法

對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行回顧性分析。指導(dǎo)組患者由臨床藥師與醫(yī)生共同制訂給藥方案；對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的住院患者進(jìn)行用藥教育與指導(dǎo)，出院后采用預(yù)先設(shè)定的藥學(xué)服務(wù)流程進(jìn)行管理及隨訪。針對(duì)門診患者，通過定期舉辦醫(yī)藥患互動(dòng)活動(dòng)，開展抗凝知識(shí)講座、抗凝合理用藥宣傳及情景劇等活動(dòng)指導(dǎo)患者用藥，并定期進(jìn)行隨訪。兩組均記錄患者的性別、年齡、身高、體重、疾病類型、華法林劑量、合并用藥、INR、出血及血栓栓塞事件等。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用達(dá)標(biāo)時(shí)間百分比（time in therapeutic range，TTR）作為評(píng)價(jià)治療效果的主要指標(biāo)，計(jì)算TTR的方法是達(dá)標(biāo)天數(shù)百分比，即結(jié)合患者數(shù)次INR值的變化來推算其在抗凝治療期間可能的達(dá)標(biāo)INR天數(shù)所占的百分比，使用HKU AFCAL軟件（university of hong kong and heartisans limited，2015）計(jì)算[3]。根據(jù)指南和共識(shí)[4-5]設(shè)定INR目標(biāo)范圍，房顫、下肢靜脈血栓、肺栓塞患者INR目標(biāo)范圍為2.0～3.0；瓣膜置換術(shù)后根據(jù)瓣膜置換類型不同設(shè)定，生物瓣膜置換口服華法林3個(gè)月，INR維持1.5～2.0；機(jī)械瓣膜置換INR目標(biāo)范圍：機(jī)械二尖瓣置換：1.8～2.2，機(jī)械主動(dòng)脈瓣：1.6～2.0，機(jī)械三尖瓣置換：2.0～2.5，機(jī)械二尖瓣和主動(dòng)脈瓣雙瓣置換：1.8～2.2。通過對(duì)指導(dǎo)組患者面對(duì)面交流和定期隨訪記錄患者用藥情況評(píng)估依從性，主要分為非常好、好、一般、差，將非常好和好定義為依從性好，一般和差定義為依從性差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

指導(dǎo)組年齡范圍為37～85歲，對(duì)照組年齡范圍為32～87歲。指導(dǎo)組INR共監(jiān)測483次，對(duì)照組INR共監(jiān)測553次。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者TTR比較

根據(jù)患者的監(jiān)測時(shí)間、INR值及目標(biāo)范圍計(jì)算TTR。對(duì)照組TTR為（36.23±25.48）%，指導(dǎo)組TTR為（50.97±30.34）%，指導(dǎo)組TTR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.950，P=0.002）；對(duì)不同年齡段分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，65～74歲和≥75歲患者指導(dǎo)組TTR明顯升高；＜65歲患者兩組TTR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.483，P=0.541），見圖1。

圖1 兩組患者段TTR比較

2.3 不同年齡段抗凝過量發(fā)生率比較

INR＞4提示抗凝過度。對(duì)照組INR共監(jiān)測553次，其中INR＞4次數(shù)為33次；指導(dǎo)組INR共監(jiān)測483次，其中INR＞4次數(shù)為27次，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.795）；對(duì)不同年齡段分析結(jié)果顯示：不同年齡段患者兩組INR＞4次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同年齡段抗凝過量發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 不同年齡段用藥依從性比較

指導(dǎo)前依從性好43例，依從性差27例；指導(dǎo)后依從性好55例，依從性差15例，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.898，P=0.027）。對(duì)不同年齡段分析結(jié)果顯示：不同年齡段患者指導(dǎo)前后用藥依從性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同年齡段用藥依從性比較

3 討論

一項(xiàng)99 680例對(duì)年齡在65歲以上患者與藥物不良事件有關(guān)的分析發(fā)現(xiàn)，33.3%患者是由華法林引起的[6]。長期服用華法林治療的患者每年出血導(dǎo)致住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)為1%～3%[7-8]。在≥75歲的患者中，華法林相關(guān)出血的發(fā)生率上升至5%/年[9]。此外，一項(xiàng)研究顯示，INR值每升高2.5，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加1倍[10]。目前資料顯示應(yīng)該接受抗凝治療的患者中僅有51%患者接受了治療，而在這些患者中，僅有不到半數(shù)患者的抗凝指標(biāo)被控制在治療范圍內(nèi)[11]?；谀壳叭A法林抗凝治療存在的問題，本研究以臨床藥師全程參與抗凝管理為切入點(diǎn)，探索臨床藥師指導(dǎo)抗凝患者華法林治療對(duì)其有效性及安全性的影響。

一篇Meta分析[12]結(jié)果顯示：臨床藥師指導(dǎo)抗凝可顯著降低總出血事件、輕微出血事件和血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)研究顯示臨床藥師參與抗凝藥物治療管理可顯著改善患者華法林抗凝治療的質(zhì)量[13]。Chang 等[14]研究表明藥師指導(dǎo)華法林用藥可降低不良反應(yīng)事件發(fā)生，從而節(jié)省成本。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評(píng)估，藥師管理抗凝治療所節(jié)約的醫(yī)療費(fèi)用遠(yuǎn)大于支出。因此，臨床藥師指導(dǎo)抗凝治療是一種既經(jīng)濟(jì)又實(shí)用的藥學(xué)服務(wù)方式，值得推廣。

影響華法林藥效的因素很多，包括遺傳因素、藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等，其中基因多態(tài)性是導(dǎo)致華法林劑量個(gè)體差異的主要影響因素[15]。Yang 等[16]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)給藥相比，基因型指導(dǎo)華法林給藥具有更好的安全性。Xia X等[17]進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：抗凝治療線上管理并不遜色于醫(yī)院管理，可為患者提供更方便、更優(yōu)質(zhì)的抗凝治療服務(wù)，后期臨床藥師可結(jié)合基因檢測技術(shù)和線上線下雙重管理來提高抗凝治療效果。

因?qū)φ战M是回顧性數(shù)據(jù)，無法統(tǒng)計(jì)對(duì)照組的不良反應(yīng)事件，無法與指導(dǎo)組進(jìn)行比較?！?5歲患者樣本量較少，且各年齡段病例數(shù)偏差大，得出的結(jié)果會(huì)有所偏差。納入患者基礎(chǔ)病較復(fù)雜、用藥種類繁多，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。針對(duì)本研究的局限性，后期將納入更多年齡≥75歲患者及排除基礎(chǔ)病較多和用藥較多的患者，納入同期指導(dǎo)的患者與未指導(dǎo)患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。

臨床藥師為抗凝患者提供藥學(xué)服務(wù)，保障抗凝患者用藥安全，提高抗凝患者有效性和依從性，尤其是65歲以上患者獲益顯著。后期將采取多種方式（包括基因檢測、線上線下管理等）指導(dǎo)抗凝患者用藥，實(shí)現(xiàn)抗凝治療的全程化、個(gè)體化、最優(yōu)化。