紀(jì)曉雯 汪可強(qiáng) 王衛(wèi)華

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 238000

圍絕經(jīng)期是婦女生命進(jìn)程中必須經(jīng)歷的，易出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁等癥狀[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的癥狀多歸咎于卵巢功能衰退和體內(nèi)激素水平變化，但隨著醫(yī)學(xué)模式的改變，人們意識到應(yīng)激在疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)中存在與睡眠有關(guān)的成分，證明為失眠過度覺醒機(jī)制的組成部分，即睡眠反應(yīng)性[2-3]，指應(yīng)激對睡眠的干擾程度，與失眠、情緒障礙的發(fā)生有關(guān)。目前研究認(rèn)為睡眠反應(yīng)性的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)主要為下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的調(diào)節(jié)失調(diào)，表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平的變化[4]。但關(guān)于其他下丘腦-垂體-靶腺軸激素的變化與睡眠反應(yīng)性的相關(guān)性研究較少。因此，本研究圍繞圍絕經(jīng)期，探討睡眠反應(yīng)性與睡眠、情緒、甲狀腺激素和性激素的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2020年6月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部的圍絕經(jīng)期女性，納入標(biāo)準(zhǔn)：①35～55歲女性，選取末次月經(jīng)距入組時(shí)間小于1年的；②影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未見明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重情緒障礙（HAMA-14評分＞14分，HAMD-17評分＞17分）；②近期有腦外傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤、感染、甲狀腺疾病、其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病和神經(jīng)精神類疾病者（如精神分裂癥、帕金森病、癡呆、多發(fā)性硬化等）；④其他睡眠障礙（如睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征等）；⑤就診的兩周內(nèi)服用過鎮(zhèn)靜類可能影響睡眠、情緒及認(rèn)知功能藥物者；⑥近期使用雌孕激素類藥物改善圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀者；⑦有視力、聽力障礙不能配合完成試驗(yàn)者。經(jīng)篩選最終入組圍絕經(jīng)期女性50例，該研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者詳細(xì)告知操作過程并且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評估 ①自編一般資料問卷：包括姓名、年齡、文化程度等一般人口學(xué)資料。②福特失眠應(yīng)激反應(yīng)量表（FIRST）[5]用來評估應(yīng)激相關(guān)的睡眠反應(yīng)性，F(xiàn)IRST得分的中位數(shù)作為組別的劃分標(biāo)準(zhǔn)[6]。③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[7]用于評估個(gè)體近1個(gè)月的睡眠情況，是目前臨床和科研工作中衡量睡眠質(zhì)量最常用的工具。量表以總得分7分作為切分點(diǎn)，當(dāng)個(gè)體≤7分，表示其睡眠質(zhì)量佳。④14項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）[8]，臨床上常用評估患者焦慮嚴(yán)重程度的量表之一。總分0～7分為無焦慮，8～13分為可能有焦慮，14～20分肯定有焦慮，21～28分明顯焦慮，≥29分有嚴(yán)重焦慮。⑤17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）[9]是目前臨床和科研工作中評估抑郁情況嚴(yán)重程度最為普遍的量表之一。≤7分者為無抑郁，8～17分為輕度抑郁，18～24分則被認(rèn)為中度抑郁，超過24分者視為重度抑郁。所有量表裝訂成冊一次完成，統(tǒng)一指導(dǎo)語，由2名臨床醫(yī)師現(xiàn)場指導(dǎo)問卷填答，所有受試者均完成所有量表。

1.2.2 血清甲狀腺功能、性激素水平的檢測 所有研究對象于量表檢測的次日清晨8：00左右由專人抽取空腹靜脈血，立即送至檢驗(yàn)科，檢測三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）、雌二醇（E2）、孕酮和睪酮濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 25.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，連續(xù)變量采用（）表示，離散變量采用四分位數(shù)間距[P50（P25，P75）]。分類變量采用χ2檢驗(yàn)，對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U）。相關(guān)性采用偏相關(guān)和多元線性回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、量表、血清激素水平比較

本研究FIRST得分中位數(shù)為18分，＞18分為高睡眠反應(yīng)性組（HR組），≤18分為低睡眠反應(yīng)性組（LR組）。兩組年齡、文化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HR組PSQI、HAMA-14、HAMD-17得分高于LR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在血清激素檢測中，HR組血清T4水平比LR組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而組間血清T3、TSH、E2、孕酮、睪酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料、量表、血清激素水平比較

2.2 圍絕經(jīng)期睡眠反應(yīng)性與睡眠、情緒和激素水平的相關(guān)性

控制圍絕經(jīng)期女性的年齡、文化程度后進(jìn)行偏相關(guān)分析顯示，F(xiàn)IRST評分分別與PSQI、HAMA-14、HAMD-17、血清T4及E2水平呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

將FIRST評分作為因變量，經(jīng)偏相關(guān)分析后，選擇PSQI、HAMA-14、HAMD-17、T4水平作為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，顯示FIRST評分與T4呈正相關(guān)（P＜0.01）。見表3。

3 討論

圍絕經(jīng)期又稱“絕經(jīng)過渡期”或“更年期”，可分為絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期三個(gè)階段，包括從臨床上或血中激素水平開始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢的跡象，一直持續(xù)到來過最后一次月經(jīng)后1年，失眠、情緒障礙等在圍絕經(jīng)期很普遍，尤其是在圍絕經(jīng)后期（指從婦女最后一次月經(jīng)開始到最后一次月經(jīng)后1年）[10]。究其原因，圍絕經(jīng)期女性往往會遇到較多的生活事件，有研究證明負(fù)性生活事件與圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀有關(guān)[11]，但生活事件是否引起個(gè)體的應(yīng)激反應(yīng)，主要取決于個(gè)體對生活事件的認(rèn)知評價(jià)和主觀感受。近年來國內(nèi)外學(xué)者提出睡眠反應(yīng)性這個(gè)概念，它反映了個(gè)體的認(rèn)知-情緒狀態(tài)和壓力調(diào)節(jié)能力[12]。面對相同的生活事件，HR者若得不到有效的控制將會發(fā)展為嚴(yán)重的失眠表型[2]，如入睡困難型失眠和客觀性睡眠周期短暫型失眠。以往研究表明，睡眠反應(yīng)性的影響因素為遺傳因素、家族失眠史、性別和生活環(huán)境[13]。在高睡眠反應(yīng)性的神經(jīng)生物學(xué)研究中，已證明其與大腦皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的破壞、自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮和HPA軸失調(diào)有關(guān)，主要表現(xiàn)在皮質(zhì)醇水平的變化，間接證明對生活事件的擔(dān)憂可能與HPA軸存在一定的聯(lián)系[14]，可加速其睡眠系統(tǒng)的敏感程度，進(jìn)而增強(qiáng)睡眠反應(yīng)性的致病性，而HR者的睡眠系統(tǒng)可能更容易被破壞，它與認(rèn)知-情緒過度興奮和應(yīng)激失調(diào)有關(guān)，甚至還預(yù)示著抑郁和焦慮的發(fā)展[15]。眾所周知，皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、性激素同為下丘腦-垂體-靶腺軸激素，已有研究發(fā)現(xiàn)三者與失眠患者的睡眠質(zhì)量、情緒障礙及壓力調(diào)節(jié)存在相關(guān)性[16-18]，考慮到睡眠反應(yīng)性與皮質(zhì)醇濃度有密切聯(lián)系，而甲狀腺激素、性激素是否與睡眠反應(yīng)性相關(guān)尚未證實(shí)，因此本研究主要探討睡眠反應(yīng)性與甲狀腺激素、性激素這兩種靶腺激素的相關(guān)性，并驗(yàn)證睡眠反應(yīng)性對睡眠、情緒的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)60%的女性在絕經(jīng)后期出現(xiàn)失眠癥狀，70%以上的圍絕經(jīng)期女性焦慮水平升高，同時(shí)超過40%的女性出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，這與以往研究得出的結(jié)論基本一致[19-20]。本研究中HR組的PSQI、HAMA-14、HAMD-17得分明顯高于LR組，表明HR者的失眠、焦慮、抑郁癥狀明顯，與Palagini等[21]的研究結(jié)論相似。與游離T3、游離T4相比，T3和T4對早期的變化更敏感[22]，本研究觀察到HR組的T4水平明顯高于LR組，運(yùn)用偏相關(guān)分析，本研究得出圍絕經(jīng)后期的睡眠反應(yīng)性與失眠、情緒、T4和E2相關(guān)，這與以往的研究結(jié)論[23-24]類似，說明睡眠反應(yīng)性與甲狀腺激素和性激素存在一定聯(lián)系，因?yàn)閲^經(jīng)期作為一種生理應(yīng)激狀態(tài)，更易受到負(fù)性生活應(yīng)激事件的影響，產(chǎn)生心理應(yīng)激反應(yīng)，增加睡眠反應(yīng)性的致病性，誘發(fā)失眠、焦慮、抑郁等圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀，從而激活下丘腦-垂體-靶腺軸，使得機(jī)體分泌更多的T4和E2。為排除其余混雜因素，多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)睡眠反應(yīng)性只與T4水平呈正相關(guān)，這可能是本研究的人群主要為圍絕經(jīng)期女性，其生理表現(xiàn)均為卵巢功能下降和性激素水平變化，故睡眠反應(yīng)性與性激素水平之間的相關(guān)性可能并不突出。因此本研究推測圍絕經(jīng)期女性在應(yīng)對負(fù)性生活應(yīng)激事件時(shí)，HR者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸可能更易受到影響，主要表現(xiàn)在體內(nèi)的T4水平明顯升高，這是因?yàn)樨?fù)性情緒刺激程度過深或時(shí)間過長可使得機(jī)體出現(xiàn)過度應(yīng)激反應(yīng)，從而激活高睡眠反應(yīng)性的致病性，引起人體“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能”網(wǎng)絡(luò)紊亂、物質(zhì)代謝異常等一系列級聯(lián)病理反應(yīng)，使人體穩(wěn)態(tài)失衡，繼而成為誘發(fā)和加重高血壓、糖尿病、心腦血管病、猝死等心身疾病的“扳機(jī)事件”或誘發(fā)因素，從而引起失眠、情緒障礙、軀體化障礙及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等心理疾病的發(fā)生[25]。有研究表明在疾病早期T4的微小變化可引起代謝綜合癥[22]、心血管[26]及神經(jīng)活動(dòng)[18]等嚴(yán)重后果，T4的過多或過少直接關(guān)系著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能狀況，對成人來說，T4的作用主要表現(xiàn)在提高中樞神經(jīng)的興奮性，使機(jī)體產(chǎn)生一系列失眠、情緒問題，因T4可直接影響心臟的膜離子通道或離子泵，其衍生物二碘甲狀腺丙酸可增加心肌收縮力，并且其受體廣泛分布于大多數(shù)組織中，這些可能誘發(fā)圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的出現(xiàn)。雖然人體內(nèi)的T3主要由T4轉(zhuǎn)化而來，但可能由于在HR者的過度應(yīng)激狀態(tài)下，導(dǎo)致外周T4轉(zhuǎn)化為T3的能力下降，所以本研究發(fā)現(xiàn)T3水平在HR者中未出現(xiàn)升高的表現(xiàn)，這與一些心臟手術(shù)后都不同程度發(fā)生低T3綜合征現(xiàn)象有相同的應(yīng)激機(jī)制[26]。因此本研究推測甲狀腺激素可能構(gòu)成了HR的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

表2 FIRST評分影響因素的偏相關(guān)分析

表3 FIRST評分影響因素的多元線性回歸分析

綜上所述，本研究提示圍絕經(jīng)后期的睡眠反應(yīng)性與失眠、焦慮抑郁、T4水平具有相關(guān)性，初步提示甲狀腺激素可能參與高睡眠反應(yīng)性的病理通路，當(dāng)然本研究也有一定的局限性，首先，樣本容量相對較小，其次可能存在選擇偏倚。此外，此實(shí)驗(yàn)為橫斷面設(shè)計(jì)，不能判斷睡眠反應(yīng)性與甲狀腺激素水平的因果關(guān)系。未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量，觀察圍絕經(jīng)各分期的高低睡眠反應(yīng)性者的失眠、焦慮抑郁程度，以及各個(gè)下丘腦-垂體-靶腺軸激素水平的差異，以利于對圍絕經(jīng)期女性中高致病性人群，做到提早預(yù)防和治療，將對改善圍絕經(jīng)期女性的生活質(zhì)量有重要的臨床意義。