鄭力 熊光潤 李敏 陳書科 鄭永強 張偉強 朱音

(1宜昌市第二人民醫(yī)院 三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 宜昌 443000；2云南省中醫(yī)醫(yī)院骨科;3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院骨傷治療科)

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿并呈現(xiàn)進行性進展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、行為功能異常及人格改變等智力、功能全面衰退為主要表現(xiàn)的綜合征〔1〕。病理上表現(xiàn)為腦體積減小和重量減輕，是誘發(fā)老年癡呆和導(dǎo)致老年殘障的最主要因素之一〔2〕。與老年性骨質(zhì)疏松(OP)、跌倒、OP性骨折等發(fā)生具有顯著相關(guān)性〔3〕。研究認為AD誘發(fā)的中樞神經(jīng)損傷是骨密度(BMD)降低的獨立危險因素〔4〕。同時也有部分學(xué)者認為OP與BMD降低主要與老年性骨質(zhì)退變有關(guān)，即BMD降低發(fā)生在AD之前，而AD在其中的作用尚不明確〔5〕。尤其對于絕經(jīng)期AD患者來說，絕經(jīng)后BMD迅速降低是否與AD病變具有一定的相關(guān)性？如有相關(guān)，那么AD誘發(fā)的BMD降低是否存在部位差異？目前對于以上問題尚無明確的結(jié)論。因此有必要以現(xiàn)有研究為基礎(chǔ)對AD患者BMD的特點進行一系統(tǒng)評價，在明確AD與BMD降低是否相關(guān)的同時探究AD患者BMD降低的特點。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①有關(guān)AD與BMD降低的對照研究或臨床流行病學(xué)調(diào)查，文獻中AD的診斷均采用并符合簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)中AD的相關(guān)認識〔6〕；②文獻中AD及對照人群包含女性，年齡≥50歲，且均為絕經(jīng)后女性；③結(jié)果中包含雙能X線吸收(DXA)檢測的腰椎(L2～4)及股骨頸(FN)BMD結(jié)果；④文獻數(shù)據(jù)真實；⑤語言為英文或中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入人群中患有惡性骨腫瘤、甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、系統(tǒng)性硬化癥等影響骨代謝的患者；②納入人群中的診斷包括脊柱、下肢畸形等先天疾病，既往嚴重抑郁、憂慮等嚴重心理精神疾??；③其他經(jīng)課題組討論不宜納入的情況。

1.2文獻檢索策略 計算機網(wǎng)絡(luò)檢索PubMed、Embase、Web of science外文數(shù)據(jù)庫及CNKI、VIP、WanFang、Chinese Biomedical等中文數(shù)據(jù)庫，檢索截止時間為2019年1月15日，語種限定為英文和中文。英文檢索詞：Alzheimer′s disease、Dementia、Amentia，Bone mineral density、Bone mass、BMD與postmenopause Women、old women、senior women等組合；中文檢索詞：阿爾茨海默病、癡呆、智力低下，骨密度、骨量、BMD與絕經(jīng)期婦女、老年女性等組合。同時，查閱并檢索相關(guān)納入文獻的參考文獻，保證檢索文獻的全面和準(zhǔn)確性。由兩位研究員獨立進行檢索，并得出相同結(jié)果。如有分歧，則通過課題小組討論解決。

1.3資料提取 由2名研究員對文獻資料進行提取，具體包括文題、第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、研究對象的基線特征、病史、診斷方法、干預(yù)手段、BMD測量手段、BMD具體部位、BMD具體參數(shù)、安全性評價及其他觀察指標(biāo)等。納入文獻的特點例如樣本、病程等通過列表分析；符合納入標(biāo)準(zhǔn)但存在偏倚的單個研究，通過討論方式?jīng)Q定是否納入結(jié)果進行討論；通過RevMan5.3 軟件采用風(fēng)險比(RR)，均數(shù)差(MD)作為綜合結(jié)局指標(biāo)；采用I2評價納入文獻的異質(zhì)性〔6〕，采用Funnel錐形圖作為檢驗納入文獻的偏倚指標(biāo)；采用分組分析AD患者與非AD人群在L2～4、FN部位BMD的差異性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件進行Q檢驗，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，否則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析〔7〕。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索流程及結(jié)果 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)后，最終納入9篇文獻〔4,8～15〕，按照Meta分析一般要求〔16〕，對同一作者人群發(fā)表的多個文獻應(yīng)當(dāng)謹慎選擇納入，但是兩位作者的四篇文章研究對象、實驗方法、隨訪時間均不相同，經(jīng)論證后予納入，見圖1。

圖1 文獻識別與選擇流程

2.2納入文獻特點及質(zhì)量評價 9篇文獻全部采用臨床隨機病例對照試驗(RCT)，研究對象均包括絕經(jīng)后婦女(年齡≥50歲)，AD病史0.5～7.0年，納入研究的基本特征見表1。文獻均有納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，均為RCT，無分配隱藏，無盲法評估，均有排除病例，有利益沖突層課題資助聲明，除文獻〔12〕有樣本計算外，其余8篇〔4,8～11,13～15〕均無樣本計算，故文獻質(zhì)量評分僅文獻〔12〕為5分，其余均為4分。

表1 納入文獻特點

2.3AD對絕經(jīng)后婦女腰椎(L2～4)BMD的影響 9篇文獻中1篇〔12〕為觀察性研究，納入的研究對象均為OP患者，采用了口服VD類藥物治療OP，并在治療后對相關(guān)部位BMD進行檢測。采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量MD進行分析，該組各研究之間異質(zhì)性不明顯(P=0.94，I2=0%)；結(jié)果顯示與對照組相比AD人群腰椎BMD顯著降低(MD=0.04〔95%CI(0.03～0.05)，P<0.000 01〕，見圖2。

圖2 AD對絕經(jīng)后婦女腰椎(L2～4)BMD的影響

2.4AD對絕經(jīng)后婦女FN BMD的影響 采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量MD進行分析，該組各研究之間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=94%)；結(jié)果顯示與對照組相比AD人群腰椎BMD顯著降低〔MD=0.09,95%CI(0.06～0.12)，P<0.000 01〕，見圖3。

圖3 AD對絕經(jīng)后婦女FN BMD的影響

2.5AD對絕經(jīng)后婦女腰椎(L2～4)和FN的影響差異 采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量MD進行分析，該組各研究之間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=94%)；結(jié)果顯示與腰椎(L2～4)BMD相比AD患者FN BMD降低更為顯著(P<0.006)，見圖4。

圖4 AD對絕經(jīng)后婦女腰椎(L2～4)和FN BMD的影響差異

2.6Funnel錐形圖分析 據(jù)統(tǒng)計臨床RCT研究中約有40%的陰性結(jié)果被隱藏〔17〕，即研究者更傾向于發(fā)表陽性結(jié)果，因此應(yīng)用Funnel錐形圖對納入的文獻進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示本研究納入的文獻存在明顯發(fā)表偏倚，尤其對于涉及AD對FN BMD影響的文獻來說偏移更為顯著，見圖5。

圖5 Funnel錐形圖分析納入文獻的發(fā)表異質(zhì)性

3 討 論

既往研究認為AD患者BMD降低的因素可能主要與患者缺乏體育活動、消化功能降低、缺乏日曬等因素有關(guān)〔18〕。BMD代謝與下丘腦-垂體系統(tǒng)密切相關(guān)，Loskutova等〔11〕發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，AD患者下丘腦體積顯著萎縮，尤其是下丘腦灰質(zhì)部分萎縮更為顯著。下丘腦-系統(tǒng)一般包括下丘腦-腺垂體和下丘腦神經(jīng)垂體兩部分，腺垂體分泌的激素包括甲狀腺激素(PTH)、生長激素(GH)、促卵泡激素、催乳素等激素〔19〕。老年人促卵泡激素、催乳素等性激素分泌顯著降低，因此影響AD患者BMD的激素可能以GH和促甲狀腺激素(TSH)為主，生長激素通過類似胰島素樣生長因子(IGF)-1機制促進骨質(zhì)沉積，和增加骨量〔20〕。而TSH則可以與成骨細胞表面的TSH受體結(jié)合促進骨鈣素的釋放，從而加速成骨〔21〕。臨床發(fā)現(xiàn)AD患者神經(jīng)垂體病變或神經(jīng)元凋亡嚴重程度與BMD呈正相關(guān)，由于無法排除腺垂體在其中的影響，因此下丘腦-神經(jīng)垂體與BMD降低的相關(guān)機制和確切聯(lián)系目前并不明確〔4,22〕。下丘腦主要與覺醒、睡眠系統(tǒng)有關(guān)，因此也有部分學(xué)者認為睡眠質(zhì)量或時間降低導(dǎo)致GH分泌減少可能是神經(jīng)垂體與腺垂體影響AD患者BMD的共同通路〔23〕另外可能與海馬體中樞受損導(dǎo)致的味覺飲食、習(xí)慣行為破壞有關(guān)〔24〕。對于長期罹患AD病變或嚴重AD病變的患者來說，調(diào)節(jié)骨代謝Wnt-β catenin等信號通路的異常可能在促使BMD降低的過程中發(fā)揮著基礎(chǔ)性的作用，同時這也可能是AD患者口服VD制劑療效較差的原因之一〔25〕。絕經(jīng)前BMD峰值相比絕經(jīng)后婦女BMD可能下降達50%以上〔26〕，因此對于絕經(jīng)期AD女性來說，神經(jīng)垂體、腺垂體紊亂是促進腰椎(L2～4)、FN BMD降低的重要原因。

FN周圍附著的肌肉數(shù)量顯著高于腰椎，肌肉力量與附著部位骨骼BMD水平呈現(xiàn)正相關(guān)〔27〕。肌肉活動時可以對骨骼表面施加一定的壓力，促進成骨細胞分化和骨小梁生成〔28〕。Martineau等〔29〕認為與股骨頸相比腰椎與年齡改變的相關(guān)程度更高，嚴重依賴年齡激素等水平的改變，而股骨頸BMD主要與運動有關(guān)。與絕經(jīng)期女性相比，AD絕經(jīng)期女性患者自主活動顯著降低，長期運動缺乏而對股骨頸BMD刺激的減少可能對于AD患者股骨頸BMD與腰椎BMD的差異具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)〔30〕松質(zhì)骨中血管密度及GH，TSH等激素受體密度較高，因此受到內(nèi)分泌波動的影響更大。Looker等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)與腰椎BMD相比絕經(jīng)期女性股骨頸BMD水平顯著較低。從該Meta分析結(jié)果來看，也支持這一結(jié)論。綜上，激素水平降低及運動量的減少可能是導(dǎo)致腰椎與股骨頸BMD顯著差異的因素。

本研究的意義在于：①明確了AD是導(dǎo)致絕經(jīng)期婦女BMD顯著下降的危險因素之一；②絕經(jīng)期AD婦女BMD降低具有部位差異性，股骨頸BMD下降更為顯著。