黃小桃，廖娟

（1 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 南充；2 四川大學華西第四醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都）

0 引言

肝豆狀核變性或威爾遜?。?Wilson disease, WD）是一種常染色體隱性銅代謝異常的遺傳性疾病。最初由K.Wilson 于1912年首次描述該病[1]，描述為一種“伴有進行性晶狀體變性，家族性肝硬化相關(guān)的神經(jīng)疾病”，其中對“未知毒素”的提出引用如今看來是一種預言性的正確判斷。因為1913年肝臟中過量銅的存在首次被提出，且直到1929年銅在WD 中的作用才被描述。WD 的致病相關(guān)基因為ATP7B 基因，位于13 號染色體q13-q21，已檢測鑒定出的變異已達300 多種。ATP7B 編碼一種銅轉(zhuǎn)運ATP酶，作用為促進銅隨膽汁、血液的排泄。該酶主要位于肝臟，但也少量位于大腦。由此基因突變產(chǎn)生的酮代謝障礙會導致對肝細胞的毒性作用和循環(huán)中銅的增加。循環(huán)銅增加會導致銅在腦、角膜、腎臟、骨關(guān)節(jié)等器官部位積累，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；颊咄约甭愿窝住⒏斡不?，錐體外系癥狀，精神癥狀、急性溶血發(fā)作及眼部K-F 環(huán)為主要臨床表現(xiàn)。WD 的全球發(fā)病率約為1：30000。亞洲人群發(fā)病率高于歐美。在隔離人群中發(fā)病率可大幅增加。并且發(fā)病率隨地區(qū)的近親結(jié)婚率的升高而升高。有報道提示男性發(fā)病率高于女性[2]。WD 發(fā)生在世界范圍內(nèi)，各個年齡段均可發(fā)病，起病通常在兒童期及青少年期，目前報道最小病例為8個月出現(xiàn)肝酶異常[3]。雖不絕對，但往往以肝臟為主要表現(xiàn)的患者比以神經(jīng)系統(tǒng)為表現(xiàn)的患者更年輕。WD 是少數(shù)能通過早診斷、早治療控制的遺傳性疾病，但如發(fā)病時間過長，最終可致殘、致死，帶來經(jīng)濟負擔。本文就對WD 的診斷、治療進行全面綜述。

1 診斷

1.1 早期診斷

WD 可引起肝、腦、腎、造血系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等多器官和系統(tǒng)損傷，臨床表現(xiàn)復雜多樣，易造成誤診、漏診、延誤治療，出現(xiàn)病情進行性進展而致殘或死亡。早期診斷、早期規(guī)律治療對疾病癥狀控制、提高生活質(zhì)量和改善預后有重要作用。考慮到WD 發(fā)病率、篩查成本等流行病學問題，美國肝臟疾病研究學會（AASLD）提出[4]在WD 中以下為需要篩查的高危人群：①年齡在3-55歲的病因不明的肝臟異常的患者。②伴有神經(jīng)或神經(jīng)精神癥狀的病因不明的肝病患者。③出現(xiàn)自身免疫性肝炎臨床表現(xiàn)的患兒。④有非典型自身免疫性肝炎或?qū)藴势べ|(zhì)類固醇治療反應不佳的成年患者。⑤有非酒精性脂肪性肝炎病理依據(jù)或需鑒別診斷非酒精性脂肪性肝病的患者。⑥伴有Coombs 陰性的血管內(nèi)溶血、血清氨基轉(zhuǎn)移酶中度升高或血清堿性磷酸酶/血清總膽紅素比率＜2 的出現(xiàn)急性肝功能衰竭的患者。⑦新診斷為WD 的患者的一級親屬。

1.2 臨床診斷評分

WD 患者多起病隱匿，診斷遲滯。為此，2001年第八屆肝豆狀核變性國際會議工作組設計了一個評分系統(tǒng)，該系統(tǒng)有利于臨床醫(yī)生通過臨床表現(xiàn)、生化和基因檢測結(jié)果等評估WD 患者的真實病情狀況。該評分認為總分在4分及以上者，高度支持WD 診斷；總分在2-3分，部分支持WD 診斷，需要進一步明確診斷；總分為0-1分者，可排除WD 診斷，見表1。

表1 WD 診斷評分系統(tǒng)

1.3 鑒別診斷

以急性肝炎起病的WD 臨床表現(xiàn)與其他急性肝炎相似，需鑒別。因為進行常規(guī)的組織學檢查提示的變化是非特異性的，故WD 需與慢性肝炎、肝硬化進行鑒別。當急性肝炎伴有黃疸和溶血性貧血快速發(fā)作時，應考慮WD。當WD 出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時，它可能被誤診為神經(jīng)疾病，因為最初的癥狀可能很輕微，常是在青春期出現(xiàn)。年輕人中出現(xiàn)嚴重的運動障礙應考慮WD，但如果主要表現(xiàn)為心理或精神障礙，診斷可能會被忽視。WD 還需與下列疾病相鑒別：帕金森病、原發(fā)性震顫、肌張力障礙、溶血性貧血、類風濕關(guān)節(jié)炎、血小板減少性紫癜等。

2 治療

肝豆狀變性是一種可治性的先天性遺傳疾病，其基本治療原則是增加銅排泄、抑制銅吸收以及對銅代謝障礙引起的相應組織器官功能障礙的對癥處理。治療方法主要包括飲食控制、藥物治療、手術(shù)治療、基因治療。WD 應注重早期診斷、終生治療，患者往往可維持正常生活。當對內(nèi)科治療無效的嚴重肝病，肝移植是終末期患者最有效的治療方法。

2.1 飲食

嚴格控制銅攝入可以減少其銅在肝臟沉積，減輕肝細胞損傷和肝硬化病情進展，建議WD 患者攝入銅量＜1mg/d。飲食管理主要包括：①避免攝入含銅量高的食物。②增加攝入高蛋白食物：優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)有利于修復肝細胞。同時，其分解產(chǎn)物氨基酸可與銅離子結(jié)合，促進排泄。③補充微量元素。WD 患者往往因銅排泄受阻而繼發(fā)鈣、磷、鐵、鋅等微量元素代謝障礙。④避免使用銅制餐具。

2.2 藥物治療

治療WD 的抗銅藥物通過促進銅排泄或抑制腸道吸收發(fā)揮作用，常用銅螯合劑及鋅劑[5]。出現(xiàn)肝臟癥狀患者使用螯合劑后，90%以上病例肝臟癥狀及指標有所改善。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的WD 患者，藥物療效有限，至少三分之一的患者不能從藥物治療中有所獲益。這可用中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆細胞損傷來解釋。

2.2.1 銅螯合劑

青霉胺和曲恩汀等藥物都通過與銅結(jié)合而作為螯合劑，然后使銅在尿液中被排除，從而促進銅的排泄，是治療WD 一線用藥。即使作為初始治療，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)和歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)建議在有癥狀患者中應使用銅螯合劑[6]。

青霉胺是國內(nèi)使用最廣泛的螯合劑，推薦的維持劑量為0.75-1.5mg/d，分兩次或三次服用，因食物會減少吸收，合理的推薦是餐前1h 服用。此外，青霉胺會抑制維生素B6 的吸收，用藥期間應額外補充維生素B6（0.025-1.5mg/d）。在有肝臟癥狀的WD 患者中，肝功能的恢復(臨床生化指標)和臨床癥狀的改善通常出現(xiàn)在用藥最初的6至12個月。在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的WD 患者中，青霉胺的起效緩慢，甚至在治療初始就出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化。因為螯合劑可調(diào)動銅，從而提高血清中游離銅的水平，后者可通過血腦屏障，由此可能導致早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化，尤其是青霉胺。且已出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者使用螯合劑后癥狀出現(xiàn)惡化幾率更大。螯合劑較鋅劑副作用更多，青霉胺主要不良反應包括過敏反應、消化道反應，腎毒性、皮疹、脫發(fā)、性腺功能減退，狼瘡樣綜合征等[4]，約有30%患者因不良反應不能堅持用藥。

曲恩汀是目前最有潛力替代青霉胺的銅螯合劑，在國內(nèi)尚未臨床普及，歐美已基本用于替代青霉胺。曲恩汀的起始推薦劑量為0.9-2.7g/d，維持期間劑量為0.9-1.5g/d，餐前1h 服用[4,6]。不良反應較少，所以曲恩婷是目前最有潛力替代青霉胺扥藥物之一。

除青霉胺及曲恩汀，四硫鉬酸銨是近20年關(guān)注較多的銅螯合劑，主要通過抑制銅的胃腸道吸收及結(jié)合血清銅的機制驅(qū)銅。有臨床試驗數(shù)據(jù)表明，四硫鉬酸銨對WD 有效，在這個研究中沒有觀察到神經(jīng)系統(tǒng)惡化[7]。推薦為治療腦型WD 患者的藥物。但該藥物銨鹽狀態(tài)不夠穩(wěn)定，且有致血清轉(zhuǎn)氨酶升高的風險，限制了其在臨床廣泛應用。

其他的常見金屬銅螯合劑有二巰丁二酸，二巰丙磺鈉，依地酸鈣等，臨床上不考慮作為一線用藥，僅用作其他藥物無效，或無法獲取其他藥物時的替代用藥。

2.2.2 鋅劑

臨床常用的鋅劑主要是硫酸鋅及葡糖糖酸鋅。鋅劑主要通過刺激腸粘膜細胞和肝細胞產(chǎn)生銅結(jié)合蛋白、金屬硫蛋白，后者通過拮抗銅并促進其通過糞便的排泄，最終使血漿和尿液中的游離銅水平正?；ｄ\劑安全、經(jīng)濟負擔小、快速且有效的。鋅比口服螯合劑對全身銅穩(wěn)態(tài)有更好的總體效果。鋅適用于在癥狀出現(xiàn)前的患者中，或者在有癥狀的患者中使用螯合劑后進行維持治療。對于有癥狀的WD 患者，單獨使用鋅劑尚存爭議，但有研究表明，即使單獨使用硫酸鋅治療，可能對WD 相關(guān)肝病有控制效果[8]。兒童WD 患者對于硫酸鋅耐受較差，有出現(xiàn)胃潰瘍風險。缺點在于起效較慢。需一日三次且不同餐時服用，長期終身用藥患者難以堅持。

2.2.3 其他藥物

近年來國內(nèi)的中藥治療已廣泛用于臨床。肝豆湯是一種以“清熱解毒、利濕調(diào)濕”為指導的中藥方劑，經(jīng)臨床驗證，對WD 患者的有效率為84.1%。其他常用中藥包括肝豆靈片，肝豆排銅丸，肝豆扶木湯等。已有研究證實，甲烷桿菌素能逆轉(zhuǎn)急性肝功能衰竭[9]?？寡趸瘎?，如維生素C，可直接抑制銅對細胞線粒體的氧化毒性作用[6]。

2.3 手術(shù)治療

部分WD 患者對內(nèi)科治療無效，原位肝移植或親體肝移植成為該類患者最重要的治療方式。目前三大肝臟協(xié)會均認為有必要在終末期WD 患者中開展肝移植，并提出肝移植患者預后評分系統(tǒng)[4,6]。Guillaud 等對121例WD肝移植患者隨訪24年，發(fā)現(xiàn)該類患者5年生存率為87%。對于混合型WD 患者，Bellary 等[10]對比分析了39例WD患者肝移植術(shù)前和術(shù)后的KF 環(huán)變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后有5例患者KF 環(huán)消失，13例患者KF 環(huán)不同程度變淡，提示肝移植可能對KF 環(huán)等神經(jīng)型表現(xiàn)有緩解作用。

2.4 基因治療

以青霉胺為主的金屬銅螯合劑的驅(qū)銅治療和硫酸鋅為代表的競爭性抑銅治療可糾正大部分WD 患者體內(nèi)銅過量的異常狀態(tài)，但此類藥物治療僅為對癥治療，且存在諸多藥物不良反應。肝移植治療雖是WD 患者病情進展和終末期時最佳的治療手段，但仍存在費用昂貴、肝源稀缺等問題。WD 致病基因定位較為明確，基因治療可能是該類單基因疾病最理想的治療方式。但目前WD 基因治療主要基于動物模型。通過運用CRSIPR/Cas9 基因編輯系統(tǒng)，通過將肝臟特異性啟動子的載體（重組慢病毒）和ATP7B cDNA（人野生型）注入WD 小鼠模型的羊膜腔中，Roybal 等[11]發(fā)現(xiàn)ATP7B 人重組蛋白可以在出生后的小鼠模型肝臟組織中長期表達，且銅代謝狀況得到明顯改善。Murillo 等[12]通過腺病毒相關(guān)病毒8 載體（adeno-associated vector serotype 8）將全長的ATP7B 基因注入WD 模型小鼠的肝臟，研究發(fā)現(xiàn)該基因可中長期表達，尿銅排泄減少、膽汁中銅排泄增加。盡管基因治療WD 還處于動物研究探索階段，還存在諸多問題尚未解決，但此類研究進展顯示出對WD 等單基因遺傳病的誘人前景和臨床價值。