巫超 陳家駿 紀建松

上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）是一種起源于血管內皮細胞的罕見腫瘤，屬于中低度惡性腫瘤，位于良性血管瘤與侵襲性的血管肉瘤之間[1]。據(jù)統(tǒng)計，EH的發(fā)病率低于百萬分之一[2]。該腫瘤為多中心型起源，可發(fā)生于全身多個器官，以肝最多見，也可見肺、骨肌系統(tǒng)等[2]。單肺部受累的

EH（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEH）約占所有EH的12%[1,3]，國內外文獻大多為個案報道，且其臨床及影像表現(xiàn)無明顯特異性，若對此疾病認識不足，容易造成誤診，進而錯過最佳治療時機，影響預后情況?，F(xiàn)回顧我院收治的1例經手術及病理結果證實為上皮樣血管內皮瘤的病例，結合文獻報告如下。

臨床資料

患者，女，37歲，因“反復咳嗽5月余，痰中帶血1天”入院，查胸部CT示：“右下肺不規(guī)則團塊灶，邊界欠光整，大小約5.2 cm×3.5 cm，密度不均，內見斑點狀鈣化，病灶與膈面分界不清，建議穿刺活檢除外腫瘤性病變”（圖1）。入院后于CT引導下行右下肺穿刺活檢術，穿刺后予對癥支持治療，患者無明顯不適，隨即出院。穿刺病理結果反饋：“（右下肺穿刺）符合上皮樣血管內皮瘤。免疫組織化學單克隆抗體及癌基因檢測：CK7（–）、TTF1（–）、P63（–）、CD68（–）、CD34（+）、CD31（+）；特殊染色：PAS特染（+）”。

圖1 胸部CT

患者為進一步治療入我院胸外科，復查胸部CT示影像表現(xiàn)較前相仿，入院診斷為“右下肺上皮樣血管內皮瘤”，完善各項檢查，排除手術禁忌證后，行右中下肺葉切除+右上肺楔形切除+縱隔淋巴結清掃+膈肌部分切除術，術后病理結果：（右下）肺上皮樣血管內皮瘤，局部細胞異型性增大，可見壞死及梭形細胞，考慮上皮血管肉瘤變（圖2）；腫瘤累犯（右肺中葉）及（膈?。椋ǖ?1組）1/3只、（第7組）0/2只、（膈肌上方）0/2只淋巴結受累。原單位酶標：腫瘤細胞AE1/AE3（灶性+）、EMA（–）、FⅧ（–）、HMBE-1（–）、CD34（+）（圖3A）、CD31（+）（圖3B）、desmin（–）、CR（–）、SMA（–）。建議行術后輔助化療或上級醫(yī)院進一步就診，出院后患者及家屬遂至浙江省腫瘤醫(yī)院，門診醫(yī)生建議患者住院化療，但患者拒絕。

圖2 術后病理（HE，×100）

術后1個月患者出現(xiàn)右側腰背部持續(xù)性疼痛，難以忍受，遂至我院檢查骨ECT示：右肩胛骨，右第6、7肋，胸椎第12椎體代謝異常增高；腰椎MRI提示T12椎體異常信號，考慮轉移（圖4）。入院診斷為右下肺上皮樣血管內皮瘤術后骨轉移，患者入院先行異環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星化療，4個療程后行序貫胸腰椎放療，唑來膦酸鈉針治療骨轉移，放療結束后患者病情穩(wěn)定。患者之后在家休息近5個月，期間感覺腰背部疼痛加重，并放射至右大腿，伴乏力消瘦?；颊咚煸俅稳朐?，復查胸部CT示右肺下葉腫瘤術后改變，對比前片相仿，但骨ECT提示全身多處骨代謝異常增強，考慮骨轉移瘤進展。患者基本臥床，稍活動即感全身骨痛難忍，乏力明顯，建議行全身靜脈化療或赴上海行鍶89內放射治療，但患者拒絕，要求自動出院?；颊哂谀┐纬鲈?個月后死亡。

圖3 免疫組織化學染色結果

圖4 MRI示T12椎體異常信號，提示轉移（箭頭）

討 論

肺上皮樣血管內皮瘤是一種中低度惡性的血管源性腫瘤，大部分病程呈惰性進展，但有復發(fā)及廣泛轉移的潛能[1-2]。早在1975年，Dail和Liebow首次報道了該腫瘤[4]，認為它是一種侵襲性的支氣管肺泡細胞癌，侵犯了周圍的小血管及細支氣管，遂稱其為血管內細支氣管肺泡瘤，后經免疫組織化學和電子顯微鏡研究證實其起源于血管內皮細胞，Weiss和Enzinger[5]在1982年時將其重新命名為“上皮樣血管內皮瘤”。

有研究[6]指出PEH好發(fā)于女性，男女比例為1∶3，該病涉及年齡層廣泛，但最常見于中青年，平均發(fā)病年齡在40歲。PEH患者大多臨床表現(xiàn)較輕微，超過半數(shù)的患者無自覺癥狀，實驗室檢查一般無特異性，經常為體檢時胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)[7]。但隨著病情的進展，患者可出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難等呼吸道表現(xiàn)，當病灶侵犯胸膜時，可出現(xiàn)胸痛及胸腔積液[7]。如果發(fā)生遠處轉移，可因轉移部位不同而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。本例患者術后出現(xiàn)椎體轉移而引發(fā)骨痛。PEH的胸部CT表現(xiàn)復雜，根據(jù)影像學征象大致可以分為結節(jié)型、單發(fā)腫塊型及混合型[8]，其中以結節(jié)型最為常見，表現(xiàn)為肺內多發(fā)、大小不等的結節(jié)，大部分結節(jié)直徑小于1 cm，少數(shù)病例直徑大于2 cm，邊界清楚，偶可見“暈征”[8-9]，病變大多分布在血管及支氣管周圍，多以下肺常見。單發(fā)腫塊型較少見，腫塊最大徑常大于5 cm，邊界可清楚或模糊，通常形態(tài)欠規(guī)則，部分病灶邊緣呈分葉狀改變，腫塊內鈣化常見，當病灶較大時可出現(xiàn)囊變、壞死，但空洞極少見，本文病例符合腫塊型表現(xiàn)。腫塊型多呈輕度延遲強化，結節(jié)型基本無強化。當病情進展時，腫瘤可侵犯胸膜，表現(xiàn)為胸膜局限性或結節(jié)樣增厚，并且伴有胸腔積液[10]。影像上很容易將PEH誤診為結核，而后者好發(fā)部分為兩肺上葉，常伴有縱隔及肺門淋巴結鈣化，臨床表現(xiàn)為低熱、盜汗等，且結核菌素試驗和抗結核治療可以進行有效地鑒別。

PEH的最終確診方法依賴于組織病理學及免疫組織化學的檢查結果。根據(jù)文獻報道，CD31、CD34、ERG和Fli-1作為血管內皮標志物[11]，有助于鑒別PEH，本文病灶中CD31、CD34陽性符合診斷。其中CD31具有相對較高的特異性和敏感度，而CD34有90%的血管腫瘤陽性，特異性較差，因此不能根據(jù)CD34陰性來排除PEH的診斷[11-12]。韓靜等[11]認為不能憑單個血管內皮及上皮標志物來診斷PEH，大部分PEH需要一組多個血管及上皮標志物及組織形態(tài)學改變來明確診斷。

對于單發(fā)或單側多發(fā)病灶的PEH患者，手術通常作為首選的治療方案，但是部分手術無法完全切除病灶，通常會手術后輔助化療、靶向治療等綜合治療[13]；如果患者無手術指征，可行化療，但當前并沒有統(tǒng)一的化療方案，有文獻報道稱可用于PEH的化療藥物有卡鉑、長春新堿、吉西他濱、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等[14]，然而單靠化療的效果并不明顯[4,14]?？紤]到PEH是血管內皮細胞來源，抗血管生成藥物是PEH可選的治療方法，有研究表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療PEH有效[15]。Belmont等[16]報道了1例患者在順鉑和依托泊苷化療無效后，聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗治療，結果該患者病情穩(wěn)定至少維持了13個月。Ye等[17]另外報道了2位患者也接受了相同的治療方案，結果均表現(xiàn)出病情穩(wěn)定和臨床癥狀的顯著改善。另外，阿帕替尼也有被用于臨床治療的報道。一位患者在接受阿帕替尼治療1個月后，臨床癥狀及影像學表現(xiàn)都有明顯好轉，但患者病情進展，加大劑量后無明顯好轉，6個月后死于呼吸衰竭[14]。國內學者[18]報道了另一名女性患者，術后行阿帕替尼聯(lián)合阿霉素、環(huán)玲酰胺化療4個療程，病情改善，但患者不能忍受化療的不良反應，隨后行阿帕替尼單藥治療，病情穩(wěn)定持續(xù)了至少24個月。放射治療被證實對PEH無效，但放療可作為姑息性治療來控制骨轉移或緩解骨轉移引起的骨痛[14]，但本文患者術后骨轉移放療的效果并不明顯。

PEH是一種血管源性的惡性腫瘤，且預后差異較大，可未進行干預而自然消退，也可在積極治療后仍迅速進展甚至死亡[14]。Lau等[19]統(tǒng)計并分析206例EH患者后發(fā)現(xiàn)，EH患者生存期平均為4.6年，1年總生存率為90%，5年總生存率降低到了73%，但EH發(fā)生進展時生存率明顯下降，中位生存期為1.3年。該研究另外分析稱EH單器官受累（如肝、肺、骨）和多器官受累（如肝/肺、肝/骨、肺/骨）的生存率無明顯差異[19]。男性、體重減輕、貧血、胸部相關癥狀（如咳嗽、胸痛等），特別是肺泡出血、血性胸水是預后不良的重要因 素[3,13,20-22]，中位生存期小于1年[22]。日本學者[23]隨訪了35位未累及胸膜且無出血征象的PEH患者，5年總生存率高達96.3%。而Arasanz等[24]報道了1例高度侵襲性的PEH患者，腫瘤累及胸膜，通過手術、放化療等綜合治療后仍無好轉，發(fā)病5周后死亡；大多數(shù)患者是由于肺內病灶進展，同時伴有肺泡出血或血性胸水而死于呼吸衰竭，少數(shù)患者因腫瘤的肺外轉移而死亡[3,20]。所以PEH患者出現(xiàn)貧血、肺泡出血或血性胸水等出血癥狀時，需要考慮及評估肺移植的可行性。

綜上所述，PEH是一種罕見的來源于血管內皮細胞的惡性腫瘤，該腫瘤的臨床表現(xiàn)及胸部CT表現(xiàn)特異性不足，確診必須根據(jù)組織病理及免疫組織化學檢測結果，提高對PEH的認識、有助于盡早的診斷、治療及判斷預后情況。PEH目前尚無確切的治療方案及指南，且預后情況根據(jù)個體的差異結果大相徑庭，需有待于后續(xù)進一步行長時間、大樣本量研究及臨床推廣。