劉立國，譚海東，司 爽，孫永亮，徐 力，劉笑雷，周文穎，黃 笳，周瑞泉，楊志英

（中日友好醫(yī)院 普通外科，北京 100029）

混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）發(fā)病率低，約占原發(fā)肝惡性腫瘤的1.3%[1]。國內外僅有小規(guī)模病例研究探討其臨床特點及預后[2，3]。本文采用SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results database，SEER） 數(shù)據(jù)庫的資料研究cHCC-CCA的臨床特點及生存情況，并探討影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集SEER數(shù)據(jù)庫2001年～2016年 間cHCC-CCA 患者的資料。入組標準：（1）年齡≥18歲；（2）病理學證實為cHCC-CCA。剔除臨床資料和隨訪不全者。收集患者的性別、年齡、診斷年份、婚姻狀態(tài)、種族、術前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、腫瘤大小、分化程度、Ishak 肝纖維化評分、治療方式、AJCC 第八版TNM 分期 （tumor-nodemetastasis stage，TNM）、癌癥相關死亡、生存時間等。癌癥相關生存時間（cancer-specific survival，CSS） 定義為自腫瘤診斷至癌癥相關死亡的日期或至隨訪截止的日期。SEER 數(shù)據(jù)庫為公共開放數(shù)據(jù)庫：數(shù)據(jù)獲取賬號為10518-Nov2018。

1.2 統(tǒng)計學方法

應用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-Rank 法檢驗組間差異。Cox 回歸比例風險模型行單因素分析影響預后的指標，將有差異的指標再納入多因素分析。應用SPSS25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 臨床特征

2001年～2016年SEER 數(shù)據(jù)中有487 例符合入組標準的cHCC-CCA 患者，剔除206 例，最終分析281 例。其中女77 例、男204 例；年齡29～86歲，平均61.1±10.3 歲。腫瘤直徑0.3～22.3cm，平均6.2±4.0cm。具體臨床病理特點見表1。接受肝切除或肝移植的有42 例做了淋巴結清除，中位淋巴結清除數(shù)目為2 個（1～14 個），淋巴結陽性率16.6%（7/42）。

表1 本組病例的臨床病理特點 （n=281）

2.2 生存分析及Cox 單因素和多因素分析

全組1年、3年、5年CSS 為50.7%、30.8%和27.0%（圖1）。單因素分析顯示年齡（P<0.05）、腫瘤大?。≒<0.01）、分化程度（P<0.05）、治療方式（P<0.01）、腫瘤TNM 分期（P<0.01）是影響CSS 的因素。進一步行多因素分析，顯示腫瘤直徑＞5cm（P<0.05）、未行治療（P<0.01）、腫瘤TNM 分期晚（P<0.05） 者預后較差。腫瘤直徑≤5cm 者3年CSS 為45.5%；＞5cm 者3年CSS 為14.6%（圖2）。未治療組3年CSS 為6.3%。局部治療組為37.4%。手術治療后 （肝切除或肝移植）3年CSS 為52.9%，5年CSS 為49.8%（圖3）。肝切除術后5年CSS 為41.1%。肝移植術后5年CSS 為69.9%。TNM 分期Ⅰ期者5年CSS 為46.2%；Ⅱ期者5年CSS 為33.7%，Ⅲ期者3年CSS 為9.8%，Ⅳ期者3年CSS 為4.6%（圖4）。

圖1 本組病例的生存曲線

圖2 腫瘤直徑≤5cm 組和>5cm 組的生存曲線

圖3 未經過治療、局部治療、手術治療各組生存曲線

圖4 不同TNM 分期患者的生存曲線

3 討論

3.1 臨床特點

cHCC-CCA 男性多見[3]，本組男女比例為2.6：1。cHCC-CCA 瘤內存在肝細胞癌和肝內膽管細胞癌2 種成分，血清AFP 和CA19-9 均可升高。殷欣等報道了115 例cHCC-CCA，56.5%患者AFP 升高，58.3%患者CA199 升高[3]。約20%的患者2 個指標同時升高[4]。臨床中遇到影像提示肝占位，且AFP 和CA199 同時升高時要考慮cHCCCCA。本組有54.5%的患者存在AFP 升高，但由于SEER 數(shù)據(jù)庫缺乏CA199 的數(shù)據(jù)，未能統(tǒng)計CA199 的比例。

3.2 影響cHCC-CCA 預后的指標

2009年第七版AJCC TNM 分期中T 分期的依據(jù)不包括腫瘤大小，最新的第八版分期中腫瘤直徑是否＞5cm 是劃分T1a 期和T1b 期的標準之一。本文結果發(fā)現(xiàn)直徑＞5cm 者較≤5cm 者預后差，證實了第八版分期標準，提示腫瘤大小是影響預后的重要因素。第七版分期在預測cHCC-CCA預后方面，各期間的差異性不顯著[5]。本文依據(jù)第八版分期標準，各分期間生存率有統(tǒng)計學差異。因此，通過第八版分期能較好地預測cHCC-CCA 患者的生存情況。

手術切除和肝移植是治療cHCC-CCA 的重要方法。本文結果顯示患者肝切除或肝移植術后生存率優(yōu)于未經過治療及接受局部治療者。肝切除術后5年CSS 是41.1%。Yin 等報道103 例接受肝切除術者，5年生存率是36.4%[2]，該結果和本文近似。文獻報道cHCC-CCA 接受肝移植術預后差于肝細胞肝癌 （hepatocellular carcinoma，HCC），不推薦肝移植治療cHCC-CCA[6]。文獻中對cHCC-CCA 行肝移植術的樣本量均較小，術后5年生存率是14%～78%[7]。本組接受肝移植者39例，術后5年CSS 為69.9%。肝移植對cHCC-CCA的治療價值還需要進一步研究探索。

HCC 的淋巴結轉移率為8.4%[8]，本文42 例行淋巴結清除，陽性率為16.6%。cHCC-CCA 較HCC 更易發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移。當臨床考慮cHCC-CCA 時，術中應行淋巴結清掃[9]，以明確淋巴結狀態(tài)，進而精準分期來預測生存。但臨床中往往術前及術中無法診斷cHCC-CCA，因此臨床中cHCC-CCA 接受淋巴結清除者較少。本組133 例肝切除及肝移植患者，僅有31.6%（42/133）接受了淋巴結清除。

本研究的局限性在于，SEER 數(shù)據(jù)庫中缺少肝炎背景、CA199、Child 分級、出血、手術切緣等指標，因此無法分析這些指標的特點。