陳菲菲　曹永芬　高雪琴　劉振昆　黃穎

【摘 要】 輔助性T細胞1（Th1）/輔助性T細胞2（Th2）細胞因子比例平衡共同維持機體穩(wěn)態(tài)，兩者之間的平衡一旦被打破，將導致多種風濕病的發(fā)生和發(fā)展。白細胞介素-33（IL-33）與特異性受體腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）結合形成IL-33/ST2信號通路，該通路通過誘導Th2型免疫應答，分泌抑炎細胞因子，同時阻止初始T細胞向Th1細胞分化，減少相關促炎細胞因子的產(chǎn)生，改變風濕病中Th1型炎性因子過量而抑炎因子相對缺乏的狀態(tài)，從而恢復Th1/Th2平衡。因此，IL-33/ST2信號通路在風濕病中發(fā)揮著免疫抑制和免疫調節(jié)功能。

【關鍵詞】 風濕病;白細胞介素-33;腫瘤發(fā)生抑制蛋白2;信號通路;免疫系統(tǒng)

白細胞介素-33（IL-33）是白細胞介素-1（IL-1）家族新成員，腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）是IL-33的特異性受體。近年來，IL-33/ST2信號通路已在多種風濕病中得到廣泛的關注，主要包括類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等。本文就IL-33及IL-33/ST2信號通路與這些疾病相關性的研究進行綜述。

1 IL-33/ST2信號通路概述

免疫細胞與細胞因子相互作用，共同調節(jié)著機體的免疫系統(tǒng)，細胞因子分泌或功能失調是參與風濕病發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素[1]。IL-33是IL-1家族新成員，其特異性受體為ST2。IL-33與ST2結合后，形成IL-33/ST2信號通路，通過該通路誘導Th2免疫應答，調控輔助性T細胞1（Th1）/輔助性T細胞2（Th2）平衡，發(fā)揮炎癥及免疫調節(jié)作用[2]。

1.1 IL-33的來源 IL-1是固有免疫系統(tǒng)的重要分子，由固有免疫細胞分泌并影響免疫細胞的生存和功能。大多數(shù)具有信號肽的細胞因子是由免疫細胞或基質細胞受到刺激后主動分泌，而IL-33主要來源于損傷或壞死的上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等細胞釋放，并作為內源性危險信號或警報蛋白[3]。在穩(wěn)定狀態(tài)下，內皮細胞可能是構成人體中IL-33的主要細胞來源[4]。

1.2 IL-33的生物學特點 2005年，SCHMITZ等[5]

搜索了IL-1細胞因子家族成員的序列數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了IL-33。人類IL-33的編碼基因位于9號染色體（9p24.1）上，包括7個外顯子，N端1-3外顯子編碼結構包括核定位序列和染色質結合序列，C末端4-7外顯子編碼細胞因子結構域[6]。因此，IL-33是一個具有雙重作用的蛋白，既是促炎細胞因子，又是具有調控轉錄功能的細胞核因子[7]。與IL-1α一樣，全長IL-33細胞因子具有生物學活性，凋亡的Caspase-3、Caspase-7切割全長IL-33會導致細胞因子失活[8]。與其他IL-1家族細胞因子相反，在穩(wěn)定狀態(tài)下，IL-33不會被細胞主動分泌。IL-33的全長生物活性形式在細胞損壞或組織損傷后由壞死細胞釋放，從而充當內源性危險信號或警報蛋白，是免疫系統(tǒng)的重要先驅[9]。

1.3 IL-33的受體及信號傳導 IL-33受體的發(fā)現(xiàn)早于IL-33，多年以來，ST2一直被認為是“孤兒”受體，直到證明其是IL-33的特異性受體。IL-33與ST2結合后誘導多種細胞因子的分泌，如抗炎因子IL-4、IL-5、IL-13，致炎因子γ干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[10]。ST2包含ST2L、sST2（可溶性的ST2）、ST2LV和ST2V共4種亞型，其中ST2L和sST2含量最多，在炎癥反應中發(fā)揮重要作用[11]。一方面，膜表面的ST2L受體與炎癥反應呈正相關增加;另一方面，sST2受體則作為誘騙受體與IL-33結合，從源頭阻斷IL-33/ST2L途徑，從而削弱IL-33/ST2L信號通路的生物學功能，對炎癥反應起到負反饋作用[12]。

ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）相互作用，結合生成IL-33受體復合物（IL-33 R1）。兩種跨膜受體（ST2和IL-1RAcP）的異二聚體募集細胞內支架蛋白和激酶，包括髓樣差異反應蛋白（MyD88）、IL-1R相關激酶（IRAK）、TNF受體相關因子6（TRAF6），并進一步激活促絲裂原激活蛋白激酶（MAPK，包括JNK、p38和ERK）和核轉錄因子-κB（NF-κB）[13]。IL-33/ST2途徑最初被描述為通過激活表達ST2的Th2細胞在2型免疫中發(fā)揮關鍵作用[14]。這些信號轉導程序的激活會影響各種細胞過程，調節(jié)細胞增殖、促進Th2細胞因子分泌、調節(jié)雙調蛋白的表達等[15]。因而，IL-33/ST2信號通路參與了多種炎癥疾病和變態(tài)反應性疾病的發(fā)生及發(fā)展，尤其是以Th2免疫應答為主的疾病。

2 IL-33/ST2與風濕病

風濕病是多因素疾病，遺傳和環(huán)境因素均起著至關重要的作用。盡管這些疾病的特征在于不同的表型，但這些疾病通常共享與其發(fā)病機制有關的細胞因子環(huán)境。免疫細胞和細胞因子共同組成一個免疫網(wǎng)絡，調節(jié)著機體的免疫狀態(tài)。

Th細胞是調節(jié)免疫反應的核心細胞，T細胞介導的特異性自身免疫病的易感性提高，產(chǎn)生Th2相關的細胞因子IL-4、IL-5和IL-13，并在體外和體內作為Th2細胞的化學引誘劑，但也會誘導促炎細胞因子和趨化因子的分泌[16]。IL-33/ST2信號通路通過誘導多種細胞因子的產(chǎn)生，驅動Th2免疫應答，進而調節(jié)Th1/Th2平衡，影響Th17分化、IL-33/ST2軸的過表達，在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮關鍵作用[17]。

2.1 IL-33/ST2與RA RA是臨床最常見的自身免疫性疾病之一[18]。慢性滑膜炎癥是RA的主要病理特征，骨質侵蝕是受累關節(jié)長期慢性炎癥導致局部骨破壞的結局。IL-33和ST2均在人RA滑膜中表達，在RA患者的血清和滑液中升高，并與疾病進展呈正相關，因此，血清IL-33水平也可能成為評價RA疾病活動性的指標之一[19]。在膠原誘導性關節(jié)炎大鼠模型中，IL-33不僅可以升高大鼠關節(jié)炎指數(shù)評分，并在滑膜組織中可以檢測到高水平的IL-33和ST2，提示RA的活動程度與IL-33水平關系密切[20]。有研究表明，在RA患者成纖維樣滑膜細胞中添加IL-33，可增強TNF-α誘導的促炎因子IL-6和IL-8的合成，以及基質金屬蛋白酶水平升高，并增加NF-κB的活性，提示IL-33可能是NF-κB的轉錄抑制劑，對炎癥反應起到負向調節(jié)作用[21]。LEE等[22]分離了與IL-33刺激的RA成纖維樣滑膜細胞共培養(yǎng)的CD14+單核細胞，證實IL-33直接刺激CD14+單核細胞中的破骨細胞生成，加重滑膜增生，并造成明顯的骨侵蝕。膠原誘導性關節(jié)炎小鼠，疾病活動期給予抗ST2中和抗體可減少關節(jié)破壞并降低促炎細胞因子IFN-γ和IL-17的水平[23]。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-33/ST2信號通路的激活，炎癥細胞向關節(jié)的募集和炎癥的誘導，直接或間接刺激破骨細胞生成，參與RA的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 IL-33/ST2與SLE SLE是一種自身免疫介導的慢性疾病，其特征是嚴重且持續(xù)的炎癥，導致多系統(tǒng)器官損傷及多種自身抗體的產(chǎn)生。王霞等[24]研究顯示，SLE患兒血清IL-33和sST2水平明顯高于正常兒童，提示IL-33、sST2可能參與了兒童SLE的發(fā)病過程。這項研究還強調，SLE患兒血清IL-33、sST2水平與抗ds-DNA抗體滴度也均呈正相關，而sST2相對于IL-33更能反映SLE患兒的疾病活動度。對于狼瘡性腎炎患者，IL-33/sST2比值的降低常提示SLE腎臟的慢性、中重度損害[25]。另一項研究顯示，血清IL-33與SLE肝損傷具有明顯相關性，對SLE患者合并肝損傷有一定預測價值，血清IL-33與相關膜受體協(xié)同作用，促使MAPK信號通路被激活，誘導并加重肝損傷[26]。

2.3 IL-33/ST2與pSS pSS是一種以外分泌腺性高度淋巴細胞浸潤，累及多器官、多系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病，導致唾液腺和淚腺受到淋巴細胞和自身抗體的攻擊，淋巴細胞浸潤還可侵及其他器官（如腎臟、肺、肝或甲狀腺）[27-28]。最近的多項研究表明，IL-33/ST2可能在pSS發(fā)病機制中起重要作用;pSS患者血清IL-33水平顯著高于健康對照組，尤其是pSS合并間質性肺病時更為明顯，而肺間質病變是干燥綜合征腺體外癥狀中最常見的一種[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，給予羥氯喹治療后，pSS患者血清IL-33水平均較治療前顯著降低，由此可以推測，IL-33不僅是pSS病情進展的生物標記物，而且對療效觀察有意義[30]。

2.4 IL-33/ST2與SSc SSc指結締組織的異常增生，不僅累及皮膚，還可累及微血管、多個內臟器官，目前發(fā)病機制尚不明確[31]。IL-33在SSc皮損組織和正常人皮膚組織中的表達具有明顯差異，SSc患者血清及皮損組織中IL-33表達水平顯著升高，而sST2的表達水平與健康人相比差異無統(tǒng)計學意義，提示跨膜結構ST2在IL-33信號的傳導過程中發(fā)揮主要作用[32]。IL-33是與纖維化和SSc相關的Th2細胞誘導細胞因子，可能共同參與了SSc的發(fā)病，對促進皮膚纖維化有一定作用，為SSc的治療提供新的可能靶點。

3 總結與展望

綜上所述，IL-33/ST2參與了多種風濕病的發(fā)病，可激發(fā)和促進適應性免疫應答，在細胞損傷或壞死時大量釋放，從而充當內源性危險信號或警報蛋白，發(fā)揮預警作用。另一方面，IL-33可通過與細胞表面受體ST2和IL-1RAcP結合，激活IL-33/ST2信號通路，募集MyD88、IRAK、TRAF6等信號因子，活化NF-κB和MAPK，誘導Th2免疫應答，促進相關炎癥因子表達于多種免疫細胞表面，調節(jié)Th1/Th2平衡，影響Th17分化。因此，對IL-33/ST2信號傳導深入研究將有助于闡明其在免疫系統(tǒng)中的地位，并可能為風濕病的研究與治療提供新的方向。

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收稿日期：2020-12-31;修回日期：2021-02-03

基金項目：國家自然科學基金（81760829）;貴州省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（貴中醫(yī)大創(chuàng)合字〔2020〕16 號）;貴州省教育廳青年科技人才成長項目（黔教合KY字〔2018〕218）;貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學技術研究項目（QZYY-2016-080）

作者單位：1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

通信作者：黃穎 貴州省貴陽市云巖區(qū)飛山街 83 號，40741698@qq.com