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巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、堿性成纖維細(xì)胞生長因子對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診療的意義

2021-06-16 03:12符曉朱巍
癌癥進(jìn)展 2021年8期
關(guān)鍵詞:放射治療血漿器官

符曉,朱巍

1包頭醫(yī)學(xué)院中心臨床醫(yī)學(xué)院,內(nèi)蒙古包頭014040

2包頭市中心醫(yī)院腫瘤科,內(nèi)蒙古包頭014040

在世界范圍內(nèi),肺癌是病死率最高的惡性腫瘤,并且近年來發(fā)病率和病死率均呈逐漸上升趨勢(shì),2018年全球癌癥數(shù)據(jù)庫顯示,肺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)209萬,占所有惡性腫瘤的11.6%,病死例數(shù)達(dá)176萬,占所有惡性腫瘤的18.4%。肺癌患者5年生存率提高,可能是由于人們意識(shí)到了吸煙的危害,早期肺癌患者接受了有效的胸腔鏡治療及放射治療,晚期肺癌患者接受了有效的靶向治療及免疫治療。在美國,盡管肺癌患者的結(jié)局總體較好,但肺癌的預(yù)后與確診時(shí)肺癌的分期情況相關(guān),早期發(fā)現(xiàn)的肺癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于晚期發(fā)現(xiàn)的患者。肺癌按病理類型不同可分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC約占85%。晚期NSCLC患者的5年生存率不足5%,在診斷時(shí)57%的NSCLC患者為晚期,20%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,自然病程中腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)44%,其中以肺腺癌腦轉(zhuǎn)移為主,若不治療,生存時(shí)間為1.0~2.0個(gè)月,接受標(biāo)準(zhǔn)放化療后,中位生存時(shí)間為8.8個(gè)月。SCLC占肺癌總數(shù)的10%~15%,局限期5年生存率為29%,廣泛期為3%,確診時(shí)大約2/3的患者已為廣泛期,據(jù)估計(jì)初診時(shí)有10%~20%的SCLC患者已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,自然病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者占65%,盡管接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的患者初始緩解率高達(dá)78%,但大多數(shù)患者會(huì)在完成初始治療后的6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),中位生存時(shí)間約為10個(gè)月。盡管手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療技術(shù)的進(jìn)步延長了晚期肺癌患者的生存時(shí)間,但惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)仍是延長患者生存時(shí)間的重要因素。為了實(shí)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移的早診斷早治療,本研究檢測血漿中兩種可能提示肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein-1 alpha,MIP-1α)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF),分析其臨床診療意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年12月至2020年9月于包頭市中心醫(yī)院腫瘤科初診的肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)明確診斷為肺癌;②生存期≥3個(gè)月;③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病,如心力衰竭、靜脈血栓、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、急性胰腺炎、自身免疫疾病等;③不能按時(shí)隨訪者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共納入肺癌患者50例,按照肺癌的轉(zhuǎn)移部位分為腦轉(zhuǎn)移組(21例)和其他器官轉(zhuǎn)移組(29例),所有肺癌腦轉(zhuǎn)移患者給予腦放射治療,并于腦放射治療后第30天按時(shí)就診。于包頭市中心醫(yī)院健康體檢中心選取21名健康者作為健康對(duì)照組。健康對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):年齡為40~75歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①無腫瘤疾?。虎跓o嚴(yán)重內(nèi)科疾病,如心力衰竭、靜脈血栓、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、急性胰腺炎、自身免疫疾病等。腦轉(zhuǎn)移組、其他器官轉(zhuǎn)移組與健康對(duì)照組的性別、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)(body mass index,BMI)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)(表1),具有可比性。

表1 3組研究對(duì)象的臨床特征

1.2 檢測方法

1.2.1 儀器及試劑離心機(jī)、-80℃冰箱由包頭市中心醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供。全自動(dòng)酶免分析儀、酶標(biāo)儀、洗板機(jī)、全自動(dòng)加樣儀、37℃恒溫箱等及人源MIP-1α試劑盒、人源bFGF試劑盒(微孔酶標(biāo)板、標(biāo)準(zhǔn)品、樣本稀釋液、檢測抗體-HRP、20×洗滌緩沖液、底物A、底物B、終止液等)均購自上海瑞番生物有限公司。

1.2.2 檢測方法采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)腦轉(zhuǎn)移組、其他器官轉(zhuǎn)移組、健康對(duì)照組進(jìn)行血漿MIP-1α、bFGF檢測。腦轉(zhuǎn)移組患者行腦放射治療,腦放療前及腦放療后第30天,進(jìn)行血漿MIP-1α、bFGF檢測。

1.3 療效評(píng)價(jià)

采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)評(píng)價(jià)療效,使用顱腦MRI對(duì)腦轉(zhuǎn)移組的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià),根據(jù)靶病灶最大長徑的總和計(jì)算。完全緩解(CR):所有靶病灶均消失;部分緩解(PR):所有靶病灶的最大長徑總和減少30%以上;疾病進(jìn)展(PD):所有靶病灶的最大長徑總和增加20%以上;疾病穩(wěn)定(SD):介于PR和PD之間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

放射治療后的患者中CR 4例,PR 17例,所有肺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)腦放療后治療均有效。

2.2 MIP- 1 α、bFGF水平的比較

腦轉(zhuǎn)移組、其他器官轉(zhuǎn)移組、健康對(duì)照組血漿MIP-1α、bFGF水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.01);腦轉(zhuǎn)移組患者M(jìn)IP-1α、bFGF水平均高于其他器官轉(zhuǎn)移組及健康對(duì)照組,其他器官轉(zhuǎn)移組患者M(jìn)IP-1α、bFGF水平均高于健康對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。(表2)

表2 3組研究對(duì)象MIP- 1 α、bFGF水平的比較(pg/ml,± s)

2.3 腦放療前后MIP- 1 α、bFGF水平的比較

腦放療后腦轉(zhuǎn)移組患者M(jìn)IP-1α、bFGF水平均較腦放療前明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.01)。(表3)

表3 腦放療前后腦轉(zhuǎn)移組患者M(jìn)IP- 1 α、bFGF水平的比較(± s)

2.4 MIP- 1 α與bFGF的相關(guān)性

在腦轉(zhuǎn)移組和其他器官轉(zhuǎn)移組中,MIP-1α與bFGF不存在相關(guān)性(

r

=-0.075、-0.186,

P

>0.05);在健康對(duì)照組中,MIP-1α與bFGF呈正相關(guān)(

r

=0.615,

P

=0.003)。

3 討論

使用血漿檢測的方法發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤是一種操作成本低、創(chuàng)傷小的腦轉(zhuǎn)移瘤診斷方式,代表生物學(xué)診斷腦轉(zhuǎn)移瘤技術(shù),有別于顱腦MRI的解剖結(jié)構(gòu)診斷技術(shù)。本研究結(jié)果顯示,肺癌腦轉(zhuǎn)移患者血漿MIP-1α、bFGF水平均高于肺癌其他器官轉(zhuǎn)移患者及健康人群,證明MIP-1α、bFGF可能是提示肺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因子。曹芽在相關(guān)研究中指出,肺癌患者腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜可以表達(dá)MIP-1α,且在晚期肺癌患者中的表達(dá)高于早期肺癌患者及健康人,結(jié)果提示MIP-1α是肺癌的不良預(yù)后因素,對(duì)本研究結(jié)果有一定支持作用。相關(guān)研究指出,在轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)中高水平的趨化因子C-C基元配體2(chemokine C-C motif ligand 2,CCL2)與趨化因子C-C基元受體2(chemokine C-C-motif receptor 2,CCR2)結(jié)合促進(jìn)MIP-1α分泌,促進(jìn)TAM聚集及TAM與腫瘤細(xì)胞的相互作用促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,支持MIP-1α對(duì)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)揮一定作用。MIP-1α與T淋巴細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移相關(guān),過表達(dá)的MIP-1α能夠輔助T淋巴細(xì)胞遷移入腦。皮新苗等的研究指出,肺癌腦轉(zhuǎn)移患者細(xì)胞中MIP-1α的表達(dá)高于健康人,

MIP-1α

siRNA干擾的細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移力下降,血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附力明顯減低,跨內(nèi)皮電阻顯著升高,表明MIP-1α具有誘導(dǎo)肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的作用,支持MIP-1α促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果,MIP-1α可能為肺癌腦轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。

bFGF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物標(biāo)志物之一,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移有確定作用,相關(guān)研究已證實(shí)bFGF在成人腦腫瘤中過表達(dá)。Zhang等在研究中指出,bFGF可以通過促血管生成作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長,抗bFGF治療可以通過抑制蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)/促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路阻止肺癌新生血管生成,起到抑制肺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移的作用,支持本研究結(jié)果。Hu等的研究結(jié)果顯示抗bFGF治療對(duì)于SCLC和早期可手術(shù)的NSCLC有效,但是與晚期NSCLC的不良預(yù)后無關(guān),需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。Gridley等的研究結(jié)果顯示bFGF在腦腫瘤及肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者血液中高表達(dá),經(jīng)腦放射治療后大多數(shù)測試對(duì)象血漿bFGF降低,提示bFGF可能提示肺癌腦轉(zhuǎn)移,可能具有指導(dǎo)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者腦放療效果評(píng)價(jià)的作用,與本研究結(jié)果相契合,但近年來相關(guān)研究不足,仍有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確定其對(duì)發(fā)病或治療結(jié)果的作用。

本研究尚存在一些不足,僅研究兩個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的價(jià)值可能存在一定的局限性,盡管研究對(duì)象入組時(shí)盡量排除患者存在其他疾病的可能,但入組患者仍可能存在潛在的疾病,成為本研究的潛在干擾因素,不能非常確定MIP-1α和bFGF的增高是由肺癌腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致還是一些潛在疾病干擾了研究結(jié)果,因此應(yīng)尋找更多可能提示肺癌腦轉(zhuǎn)移的生物因子進(jìn)行聯(lián)合檢測,成為提示肺癌腦轉(zhuǎn)移的特異性因子組合,這將是以后研究的重點(diǎn)。收集病例時(shí)并非所有肺癌患者都能達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致樣本數(shù)量相對(duì)較少,應(yīng)收集更多的臨床病例對(duì)本研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。

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