張杰，李鵬程，姜鶴群

胃癌是嚴(yán)重影響全球衛(wèi)生安全的腫瘤性疾病[1]，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，高發(fā)地區(qū)與低發(fā)地區(qū)可相差15～20倍[2]。有報(bào)道指出，東亞地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)域[3]。其中，我國(guó)胃癌的發(fā)病率及致死率均較高，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)某些省份胃癌已經(jīng)躍升至腫瘤相關(guān)致死率的首位[4]。對(duì)于晚期胃癌來(lái)說(shuō)，化療仍是最重要的治療手段。其一線化療方案常以鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)藥物為主，二線方案中常用紫杉醇類(lèi)藥物或抗血管生成藥物。白蛋白紫杉醇在國(guó)內(nèi)已有相應(yīng)研究用于胃癌。阿帕替尼也已納入中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)指南，作為晚期胃癌的三線治療方案。但兩藥聯(lián)合作為二線方案治療晚期胃癌尚未見(jiàn)報(bào)道。我院于2019年收治了1例晚期胃癌患者。此患者經(jīng)濟(jì)條件較好，經(jīng)過(guò)詳細(xì)的病情分析及充分的知情同意后以上述聯(lián)合方案治療，目前已完成臨床數(shù)據(jù)收集，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男性，47歲，2019年9月因“反酸、噯氣4年，胃癌化療結(jié)束后1周”來(lái)我院就診。入院6個(gè)月前自覺(jué)上腹部不適癥狀明顯加重，行胃鏡檢查后考慮為胃小彎側(cè)潰瘍性新生物，質(zhì)脆，活檢后隨診?；顧z結(jié)果提示黏膜內(nèi)間質(zhì)可見(jiàn)片狀異型上皮樣細(xì)胞，免疫組化(圖1)提示：PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(部分+)，CEA(+)，E-cadherin(+)，支持為低分化腺癌，考慮為胃低分化腺癌。腫瘤標(biāo)記物檢查結(jié)果提示CEA、CA72-4升高，胸腹部CT平掃加增強(qiáng)掃描提示肝臟、肺及胸骨旁占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移可能大。胸骨旁占位性病變穿刺活檢，結(jié)果回報(bào)：“上皮源性惡性腫瘤，免疫組化PCK(+)，CK19(+)，CDX-2(+)，TTF(-)，PSA(-)，CK20(-)，Ki-67陽(yáng)性率約80%”。結(jié)合病史及相關(guān)檢查修正診斷為“胃惡性腫瘤伴全身多處轉(zhuǎn)移”。無(wú)手術(shù)指征，患者隨即行4周期奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案化療。2周期化療后行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查評(píng)估，病情穩(wěn)定(stable disease, SD)，繼續(xù)原方案治療2周期?；颊邽閺?fù)查及繼續(xù)治療入我科。自患病以來(lái)，患者精神、食欲一般，夜間休息尚可，體重下降10 kg?；颊唢嬀贫嗄辏呀渚瓢肽?；其余既往史、個(gè)人史、婚姻史及家族史無(wú)特殊。查體：體能狀況評(píng)分(performance status, PS)1分，體溫36.7 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓125/75 mmhg；胸骨上緣偏左輕壓痛，上腹部輕壓痛；其余體格檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。

圖1 病理及免疫組化結(jié)果 A：見(jiàn)片狀異型上皮樣細(xì)胞(HE×200)；B：免疫組化CEA (+) (IHC×100)；C：免疫組化PCK (+) (IHC×100)；D：免疫組化E-cadherin (+) (IHC×100).

入院后完善檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查除CEA、CA72-4仍高外無(wú)特殊陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，大便隱血陰性，凝血四項(xiàng)結(jié)果正常，心電圖、心臟彩超結(jié)果無(wú)特殊。2019年10月影像學(xué)復(fù)查(圖2)后，對(duì)比外院舊片提示胸骨旁占位變化不明顯，但肝、肺內(nèi)病灶較前增大，療效評(píng)價(jià)病情進(jìn)展(progressive disease, PD)。擬調(diào)整為二線化療方案繼續(xù)治療，經(jīng)與患者及家屬詳細(xì)溝通后患者愿意考慮白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼方案。具體方案如下：白蛋白紫杉醇260 mg/ m2，靜脈滴注30 min，d1，每21天重復(fù)；阿帕替尼500 mg，口服，每日1次。治療期間每?jī)芍芷趶?fù)查評(píng)價(jià)療效，二線治療四周期后肝肺病灶均明顯縮小(圖2)，療效評(píng)價(jià)PR。治療四周期后患者因經(jīng)濟(jì)條件不允許未再使用白蛋白紫杉醇，且恰逢新冠疫情，改為阿帕替尼單藥口服維持治療至總療程6周期后病情進(jìn)展，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival time, PFS)達(dá)到6個(gè)月?；颊呱眢w狀況及經(jīng)濟(jì)條件無(wú)法接受進(jìn)一步積極治療，終止抗腫瘤治療，僅采用姑息對(duì)癥治療?；颊哂?020年11月因多器官功能衰竭去世，總生存時(shí)間(overall survival time, OS)達(dá)到12個(gè)月。

圖2 二線治療前后影像學(xué)檢查 A、B：二線治療前評(píng)估肝肺病灶大??；C、D：二線治療四周期后肝肺病灶均明顯縮小

治療期間患者未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，不良反應(yīng)為白細(xì)胞降低(最嚴(yán)重時(shí)Ⅲ度，以下同)、貧血(Ⅰ度)、高血壓(Ⅰ度)及手足綜合征(Ⅰ度)，患者未出現(xiàn)肝腎功能損害、蛋白尿、出凝血障礙等不良反應(yīng)。經(jīng)積極對(duì)癥處理后沒(méi)有因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。因Ⅲ度白細(xì)胞降低出現(xiàn)于第4周期后，而患者此后未再繼續(xù)接受白蛋白紫杉醇治療，所以也沒(méi)有因不良反應(yīng)導(dǎo)致的藥物減量。

2 討論

胃癌是我國(guó)消化道腫瘤中的常見(jiàn)病、多發(fā)病。近年來(lái)，隨著體檢手段的增加、人民群眾防病意識(shí)的加強(qiáng)，加上有針對(duì)性的治療幽門(mén)螺桿菌感染、控制食鹽攝入、增加新鮮蔬菜水果攝入等措施的推廣，胃癌的發(fā)病率及死亡率均有一定程度的下降[5-6]。但是，中國(guó)胃癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)仍分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183個(gè)國(guó)家中位于發(fā)病率第5位、死亡率第6位[7-8]。這可能是由于我國(guó)人口眾多、生活質(zhì)量不均衡、老齡化趨勢(shì)明顯及飲食習(xí)慣等多種因素導(dǎo)致的。而且，我國(guó)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)中晚期者較多，這也導(dǎo)致我國(guó)胃癌治療的5年凈生存率低于發(fā)達(dá)國(guó)家[9]。所以，針對(duì)中晚期胃癌患者的治療方案仍有待進(jìn)一步研究及更新。

在胃癌的治療中，手術(shù)與放化療的綜合治療已成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而在晚期胃癌患者中，則以姑息化療[10-11]、靶向治療[12]、抗血管生成治療[13]及免疫治療[14]單用或聯(lián)合作為推薦的治療手段。對(duì)于免疫組化結(jié)果提示HER-2高表達(dá)的患者，建議聯(lián)用的靶向藥物為曲妥珠單抗[12]；對(duì)于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性患者，免疫治療的重要性也日漸提高[14]。但是，由于上述條件對(duì)晚期胃癌患者而言并不常見(jiàn)，所以，目前晚期胃癌的治療仍以化療為主。

在一線化療方案的選擇中，Enzinger PC等[10]人進(jìn)行了關(guān)于一線治療晚期食管或胃食管結(jié)合部腫瘤的三個(gè)聯(lián)合西妥昔單抗的化療方案的比較，其中包括表柔比星、順鉑及連續(xù)輸注氟尿嘧啶的ECF方案，伊立替康聯(lián)合順鉑的IC方案，以及常規(guī)FOLFOX方案。此研究證實(shí)了FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案高效低毒的一線治療療效。在另一項(xiàng)研究中，Y-K Kang等人[11]進(jìn)行了順鉑聯(lián)合口服卡培他濱(XP方案)對(duì)比聯(lián)合靜脈持續(xù)輸注氟尿嘧啶(FP方案)的非劣效性研究。結(jié)論指出，順鉑聯(lián)合口服卡培他濱方案非劣效于持續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶方案。所以，鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶的方案目前已作為一線治療的推薦方案得到廣泛推廣。

在一線靶向藥物聯(lián)合化療方面，Bang YJ等人進(jìn)行了針對(duì)過(guò)表達(dá)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)患者的多中心開(kāi)放標(biāo)簽三期臨床試驗(yàn)[12]。其結(jié)論指出，對(duì)于特定人群，聯(lián)合曲妥珠單抗方案可提高患者的總生存且未明顯增加患者的不良反應(yīng)。以此為依據(jù)，目前對(duì)于晚期胃癌指南常規(guī)推薦進(jìn)行HER-2的檢測(cè)。

對(duì)于一線使用鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)藥物進(jìn)展的患者，二線治療方案常常為紫衫類(lèi)或伊立替康方案[15-17]。其中，紫杉醇聯(lián)合雷莫盧單抗的化療聯(lián)合抗血管藥物方案[13]引起了大家的重視。此研究結(jié)果顯示，聯(lián)合雷莫盧單抗這種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2; VEGFR-2)的拮抗劑后，二線治療晚期胃癌患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)了2.2月(9.6vs7.4月；風(fēng)險(xiǎn)比0.807，P=0.017)，不良反應(yīng)較安慰劑多但基本可控，中重度不良反應(yīng)出現(xiàn)率較低。此外，另一項(xiàng)研究單用雷莫盧單抗的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，單用雷莫盧單抗較安慰劑組中位總生存時(shí)間(median overall survival, mOS)提高了1.4月(5.2vs3.8; 風(fēng)險(xiǎn)比0.776，P=0.047)[18]。上述研究證實(shí)了抗血管生成藥物在胃癌治療中的積極作用。因此，NCCN指南也將雷莫盧單抗單藥及聯(lián)合紫杉醇方案列為二線治療的推薦方案。對(duì)于伊立替康在晚期胃癌患者二線化療中的作用，Thuss-Patience PC等[17]進(jìn)行的伊立替康單藥方案(第一周期劑量250 mg/m2，根據(jù)毒性反應(yīng)劑量可提高至350 mg/m2)對(duì)比最佳支持治療的研究表明單藥伊立替康方案客觀緩解率為0，53%患者疾病穩(wěn)定(Stable Disease, SD)，50%患者腫瘤相關(guān)癥狀得到改善，總生存期顯著延長(zhǎng)(mOS 4.0vs2.4月，P=0.012)。因此對(duì)于晚期胃癌患者的二線治療，伊立替康方案可改善腫瘤患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。NCCN指南也將伊立替康方案作為治療晚期胃癌可選的二線方案進(jìn)行推薦。但和紫衫類(lèi)方案聯(lián)合抗血管藥物的結(jié)論進(jìn)行初步比較我們發(fā)現(xiàn)，似乎聯(lián)合抗血管藥物的方案療效更好，該結(jié)論有待于進(jìn)一步探索。

我國(guó)自主研發(fā)的阿帕替尼是小分子的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，為口服藥物，用藥方式簡(jiǎn)單，患者依從性較好，治療效果確切。目前，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究報(bào)告證實(shí)阿帕替尼在胃癌或者胃食管交界處腫瘤作為二線或三線治療發(fā)揮重要作用[19-22]。特別是Li J[19]等進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)。此研究患者入組要求為至少接受過(guò)兩個(gè)化療方案失敗后的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，治療組口服阿帕替尼850 mg，對(duì)照組口服安慰劑。結(jié)果指出，治療組對(duì)比安慰劑組：mOS 6.5vs4.7月，P=0.014 9，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(median progression-free survival, mPFS)2.6vs1.8月，P<0.001。常見(jiàn)三、四級(jí)不良反應(yīng)為手足綜合征、蛋白尿及高血壓，基本可控。此研究奠定了阿帕替尼在三線以上晚期胃癌中的治療價(jià)值與地位。因此，中國(guó)食品藥物監(jiān)督局已批準(zhǔn)阿帕替尼用于三線或以上治療失敗的晚期胃癌患者。

紫衫類(lèi)藥物在晚期胃癌的一線[15]、二線治療[13,23]的研究均有報(bào)道。包括紫杉醇及多西他賽在內(nèi)的單藥或聯(lián)合鉑類(lèi)方案均已寫(xiě)入NCCN指南。在臨床使用中，紫杉醇最讓臨床醫(yī)師擔(dān)心的不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)，國(guó)內(nèi)使用紫杉醇類(lèi)藥物導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)近20%，嚴(yán)重過(guò)敏發(fā)生率2%[24]。而過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生的原因主要為紫杉醇水溶性較差，需要使用助溶劑，而助溶劑容易導(dǎo)致過(guò)敏[24-25]。所以紫杉醇使用前需按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行預(yù)處理。

白蛋白紫杉醇是新一代的紫杉醇類(lèi)藥物，其特點(diǎn)主要是使紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合成平均直徑約130 nm 的膠狀懸浮顆粒，從而使其具有良好的水溶性，避免了使用助溶劑而導(dǎo)致的多種不良反應(yīng)，使用前不需要預(yù)處理。此外，此藥還能特異性地吸附與白蛋白結(jié)合的細(xì)胞毒藥物，并將細(xì)胞毒藥物聚集在腫瘤組織內(nèi)，從而提高局部藥物濃度進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[26-27]。目前國(guó)內(nèi)已有學(xué)者針對(duì)全身多種惡性腫瘤進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究，其中，廖峰等[28]采用白蛋白紫杉醇單藥治療經(jīng)吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者，研究納入病例6例，結(jié)果顯示，無(wú)完全緩解(complete response, CR)病例，部分緩解(partial response, PR)1例，SD 3例，進(jìn)展(progression disease, PD)2例，有效率(resopnos rate, RR)為16.7%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為66.7%，mPFS為5.3個(gè)月，mOS為7個(gè)月。夏瑩子等[29]進(jìn)行了二線白蛋白紫杉醇復(fù)治一線治療失敗的晚期肺癌患者(包括化療或靶向治療失敗的)的觀察性研究。結(jié)果顯示，28例患者中，CR 0例，PR 6例(21.4%)，SD 13例(46.4%)，PD 9例(32.1%)，RR 21.4%, DCR 67.9%，mPFS 4.2個(gè)月，不良反應(yīng)可耐受。馬春燕等[30]針對(duì)中晚期鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者分別采用白蛋白紫杉醇或吉西他濱方案化療，比較兩方案的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，共有56例患者納入研究，白蛋白紫杉醇組治療有效率為39.3%(10/28)，吉西他濱組治療有效率為25.0%(7/28)，兩組之間無(wú)顯著性差異(P=0.38)。兩組之間mPFS 分別為8.2vs6.4月，白蛋白紫杉醇組數(shù)據(jù)較優(yōu)，但無(wú)顯著性性差異(P>0.05)。白蛋白紫杉醇組中性粒細(xì)胞降低較多，其他不良反應(yīng)兩組間無(wú)明顯差異。上述研究均證實(shí)了白蛋白紫杉醇在全身多部位惡性腫瘤的治療中高效低毒的治療作用。

在晚期胃癌方面，國(guó)內(nèi)也有相應(yīng)的研究證實(shí)其單用或聯(lián)用在一線[31]、二線[32]及三線[33]治療中的作用。龔繼芳等[31]針對(duì)白蛋白紫杉醇治療進(jìn)展期胃癌的研究指出，初治患者中共8例患者療效可評(píng)價(jià)，其中PR 3例，客觀緩解率為37.5%，SD 1例，臨床獲益率50%。包括初治及復(fù)治患者在內(nèi)的所有患者mPFS 3.7月，mOS 7.9個(gè)月，而且不良反應(yīng)多為1～2級(jí)。張智等[32]進(jìn)行了針對(duì)晚期胃癌患者二線使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑方案的臨床觀察，共12例患者入組，PR 7例，SD 3例，PD 2例，RR 58.33%，DCR 83.33%，疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)4.5個(gè)月，且不良反應(yīng)可以耐受，未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。仲悅嬌等[33]對(duì)于三線使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合方案治療晚期胃癌進(jìn)行了觀察，此研究采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧和(或)奧沙利鉑方案。結(jié)果顯示，20例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 8例，PD 5例，RR 30%，DCR 70%，mPFS 7.08月。日本的ABSOLUTE研究[34]也證實(shí)了二線使用每周白蛋白紫杉醇方案在總生存期上非劣效于常規(guī)每周紫杉醇方案(風(fēng)險(xiǎn)比0.97，97.5%可信區(qū)間 0.76～1.23；非劣效性單側(cè)P=0.008 5)。上述研究均證實(shí)了白蛋白紫杉醇在晚期胃癌治療中的一線、二線及后線治療作用有效且安全。

我們采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼方案二線治療晚期胃癌患者，得到了此例患者的近、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析。此方案患者耐受性良好，不良反應(yīng)較多，但多為輕中度，患者可以在不影響生活質(zhì)量的情況下耐受多周期的治療，PFS達(dá)到了6個(gè)月，OS也達(dá)到了12個(gè)月。不過(guò)，此兩藥均未納入我國(guó)醫(yī)保藥品目錄，自付費(fèi)用較高是此方案的不足之處。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合白蛋白紫杉醇二線治療晚期胃癌，治療有效且毒性可耐受。當(dāng)然，目前臨床實(shí)踐的證據(jù)還不夠充分，本中心已經(jīng)開(kāi)始增加樣本量進(jìn)行后續(xù)臨床試驗(yàn)，目前已有3例患者以同樣的方案進(jìn)行治療，以期得到更有說(shuō)服力的研究結(jié)果。