段亞威 孫永強(qiáng) 閻亮 張偉 李付禮

【摘 要】 股骨頭壞死早期治療以保髖為主，近年來臨床上為提高保髖療效，富血小板血漿聯(lián)合保髖手術(shù)的綜合治療已被廣泛應(yīng)用，且表現(xiàn)出較好的臨床療效。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究報道，對富血小板血漿在早期股骨頭壞死治療中的研究和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為富血小板血漿在股骨頭壞死中的進(jìn)一步應(yīng)用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 股骨頭壞死;富血小板血漿;保髖手術(shù);骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;綜述

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，

ONFH）是由于股骨頭的血供因某種原因中斷或損害，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)部的骨髓成分及骨細(xì)胞因缺血而死亡，緊接壞死區(qū)域發(fā)生修復(fù)并導(dǎo)致壞死骨骨小梁結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷甚至股骨頭塌陷的系列病理改變與臨床表現(xiàn)[1-2]。ONFH常在青壯年時期發(fā)病，是青壯年髖關(guān)節(jié)致殘的常見原因[1]。約80%的ONFH患者因早期未進(jìn)行系統(tǒng)的治療，導(dǎo)致股骨頭在1～

4年內(nèi)發(fā)生塌陷[3]。一旦股骨頭發(fā)生塌陷和髖關(guān)節(jié)軟骨變性或繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）通常是最后也是最可靠的選擇[4];但關(guān)節(jié)置換后假體間的磨損，以及感染、假體周圍骨折的并發(fā)癥，致使關(guān)節(jié)假體有使用時間的限制。由于ONFH的發(fā)病年齡相對年輕，過早進(jìn)行關(guān)節(jié)置換不可避免地要面臨翻修的結(jié)果。因此，及時有效地進(jìn)行保髖治療，延緩或避免關(guān)節(jié)置換是治療早期ONFH的絕對目標(biāo)[5]。目前，針對早期ONFH的治療方式主要包括髓芯減壓術(shù)、自體骨或異體骨移植及血管化骨移植等。這類手術(shù)方式通過對病灶的清除降低了股骨頭內(nèi)壓，在一定程度上可以促進(jìn)新生血管修復(fù)、新骨生成，植骨的同時也增加了壞死區(qū)域的力學(xué)支撐。但壞死骨區(qū)域修復(fù)時間漫長，骨修復(fù)強(qiáng)度不足等關(guān)鍵的問題仍未得到有效解決。因此，如何加快壞死骨區(qū)域的修復(fù)，提高骨修復(fù)強(qiáng)度，是進(jìn)一步提高保髖手術(shù)療效的關(guān)鍵。富血小板血漿（PRP）是抽取自體靜脈的新鮮全血，再經(jīng)高速離心后獲取濃縮的自體血小板。研究發(fā)現(xiàn)，PRP中富含的多種高濃度細(xì)胞生長因子，可以促進(jìn)骨與軟組織再生修復(fù)[6]。這些因子可促進(jìn)前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖、分化，以及成骨細(xì)胞的增殖，同時可以抑制破骨細(xì)胞的形成，進(jìn)而抑制骨吸收的進(jìn)程。既往研究已證實，PRP具有促進(jìn)骨與軟骨修復(fù)、血管再生等功能[7]。近年來，PRP聯(lián)合各類保髖手術(shù)已在治療早期ONFH中得到運(yùn)用，這為提高保髖手術(shù)的療效帶來了希望?，F(xiàn)對PRP治療動物早期ONFH的實驗研究以及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行匯總分析。

1 PRP治療早期ONFH的實驗研究

1.1 PRP的應(yīng)用對骨壞死區(qū)的影響 目前，ONFH的致病因素、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療已被國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了廣泛的研究，但仍未明確具體的發(fā)病機(jī)

制[8]。有研究報道，激素可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生，大量激素的使用導(dǎo)致機(jī)體氧化還原狀態(tài)嚴(yán)重失衡，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激發(fā)生，增強(qiáng)了激素對骨骼系統(tǒng)的毒性作用，破壞了正常的骨骼血液循環(huán)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致ONFH[9-10]。王哲等[11]在動物研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP聯(lián)合髓芯減壓治療的兔壞死模型較單純髓芯減壓治療的骨小梁結(jié)構(gòu)更加完善，空骨陷窩明顯減少，并且PRP聯(lián)合髓芯減壓應(yīng)用可以明顯降低股骨頭組織內(nèi)細(xì)胞的凋亡率，其作用機(jī)制可能是PRP通過激活Keap1/Nrf2/HO-1信號通路的活性，進(jìn)而有效抑制兔激素性O(shè)NFH中氧化應(yīng)激反應(yīng)。崔泳等[12]在兔骨壞死模型上研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP凝膠聯(lián)合髓芯減壓治療后與單純髓芯減壓治療相比，在MRI檢查及蘇木精-伊紅染色上缺損腔有更明顯的成骨改變，壞死區(qū)域修復(fù)更明顯，表明PRP凝膠的應(yīng)用可以降低單純髓芯減壓后軟骨下骨進(jìn)一步塌陷的風(fēng)險。辛兆旭等[13]也在影像學(xué)和組織學(xué)方面得到了上述相似的結(jié)果，與對照組相比，PRP與髓芯減壓自體骨植入的聯(lián)合治療，將股骨頭壞死率由58.3%降低到29.2%，提高ONFH的治療效果。TONG等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，PRP可以通過預(yù)防關(guān)節(jié)炎癥、軟骨破壞和骨損傷，并刺激壞死部位的血管生成促進(jìn)關(guān)節(jié)組織的修復(fù)，進(jìn)而改善小鼠ONFH的治療效果。

1.2 PRP對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的影響 BMSCs是來源于中胚層的一類干細(xì)胞，在機(jī)體內(nèi)骨的形成以及骨損傷之后的修復(fù)中起著重要作用，是骨組織工程的首選種子細(xì)胞。胡鐘旭等[15]通過在兔激素型ONFH中研究發(fā)現(xiàn)，PRP可以通過增加兔血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs的增殖、分化，增強(qiáng)了股骨頭壞死區(qū)域的組織修復(fù)能力，證實了PRP聯(lián)合BMSCs移植治療ONFH比單純BMSCs移植更加有效。張波等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PRP與BMSCs均能提高兔血清中VEGF的含量，以及增加股骨頭中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）、

Smad1、Smad5、Runx2蛋白的水平，且PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，表明PRP與BMSCs具有協(xié)同作用，并通過調(diào)節(jié)BMP-2/Smads 信號通路，抑制了破骨細(xì)胞分化以及骨吸收，使兔骨髓腔內(nèi)骨小梁變粗，脂肪細(xì)胞減少，促進(jìn)股骨頭骨細(xì)胞增殖，減少骨陷窩空缺率，進(jìn)而加速骨組織的修復(fù)與愈合。杜剛等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PRP與BMSCs在治療ONFH時均能提高股骨頭中血小板衍生生長因子（PDGF）蛋白的表達(dá)，且PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用PDGF蛋白含量最高，推測PRP可以通過提高壞死的股骨頭中PDGF蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)BMSCs的增殖與分化，PRP還可以提供股骨頭修復(fù)中所需的生長因子和蛋白，因此，PRP與BMSCs聯(lián)合應(yīng)用為股骨頭的修復(fù)提供了必備條件。

由上可知，PRP可以減少激素型ONFH中氧化應(yīng)激反應(yīng)，并刺激壞死區(qū)血管的生成，防止關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展，進(jìn)而提高早期ONFH療效;且PRP富含的多種生長因子可以促進(jìn)BMSCs增殖、分化，進(jìn)一步增加骨壞死區(qū)骨組織的修復(fù)能力。

2 PRP以及聯(lián)合移植骨或干細(xì)胞治療早期ONFH的臨床研究

PRP在骨科的應(yīng)用始于21世紀(jì)初，并已與移植骨相結(jié)合使用以加強(qiáng)椎體融合和骨折治療[18]。近年來，PRP在治療ONFH方面得到了廣泛研究，PRP主要是通過聯(lián)合髓芯減壓、植骨或干細(xì)胞對早期ONFH進(jìn)行治療，其適應(yīng)證和保髖手術(shù)相同，主要應(yīng)用于ARCO Ⅰ期和Ⅱ期。目前，注射方法主要有2種：一是移植骨與PRP混合均勻后再進(jìn)行植骨，二是植骨后將PRP注入關(guān)節(jié)腔。不論哪種方式，在治療早期ONFH上都表現(xiàn)出良好的臨床效果。楊富強(qiáng)等[19]通過對35例40髖FiatⅠ～Ⅱ的ONFH患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示，PRP聯(lián)合髓芯減壓植骨治療的患者術(shù)后Harris評分（84.0±7.9）分，明顯高于單純髓芯減壓植骨治療的（75.6±7.3）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），

并提出其原因可能與PRP中含有多種高濃度的細(xì)胞因子促進(jìn)了植骨區(qū)內(nèi)骨組織的修復(fù)與愈合有關(guān)。楊凱銳等[20]通過Meta分析也表明，PRP聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)治療ONFH與單純股骨頭減壓術(shù)治療進(jìn)行對比，PRP聯(lián)合股骨頭減壓術(shù)在改善髖關(guān)節(jié)功能的Harris評分、緩解術(shù)后疼痛、延緩疾病進(jìn)程方面具有更好的臨床效果。已有學(xué)者通過PRP聯(lián)合不同的減壓支撐植骨術(shù)治療早期ONFH（PRP組）與相對應(yīng)的單純支撐植骨術(shù)治療早期ONFH（對照組）進(jìn)行對比，至末次隨訪時PRP組與對照組的Harris評分及視覺模擬評分法（VAS）評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;術(shù)后6個月影像學(xué)檢查顯示，PRP組患者植骨區(qū)域骨整合良好，股骨頭密度增加，股骨頭外形良好，均未發(fā)生變形及塌陷。表明臨床使用PRP后可以改善患者髖部疼痛和關(guān)節(jié)功能，促進(jìn)骨長入[21-22]。劉松等[23]對18例ONFH患者行PRP聯(lián)合髖關(guān)節(jié)外科脫位頭頸開窗植骨術(shù)治療，術(shù)后平均隨訪時間（12.40±3.12）個月，末次隨訪時Harris評分較術(shù)前顯著改善，優(yōu)良率達(dá)90.91%，影像學(xué)評價改善率為95.45%。朱曉龍等[24]采用前瞻臨床隨機(jī)對照方法，對ARCO Ⅱ～Ⅲ期ONFH患者進(jìn)行研究，對照組采用經(jīng)股骨頭頸部開窗髂骨植骨術(shù)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上術(shù)后1個半月給予髖關(guān)節(jié)PRP注射治療，每周1次，共治療5次，結(jié)果術(shù)后1年影像學(xué)顯示，觀察組股骨頭壞死改善率為90.90%，高于對照組的63.63%。XIAN等[25]也認(rèn)為，PRP聯(lián)合自體顆粒骨移植可以減少全髖關(guān)節(jié)置換的發(fā)生，是治療創(chuàng)傷性O(shè)NFH塌陷前期（ARCO Ⅱ～Ⅲ期）安全有效的方法。MARTIN等[26]在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)減壓術(shù)加上濃縮的骨髓和PRP治療早期ONFH可以明顯緩解疼痛并阻止疾病的進(jìn)展。HOUDEK等[27]研究發(fā)現(xiàn)，髓芯減壓加BMSCs聯(lián)合PRP可改善髖關(guān)節(jié)疼痛和功能，且經(jīng)過治療的病例中大于90%的髖關(guān)節(jié)至少2年內(nèi)無塌陷。

可見，目前已有相當(dāng)多的PRP以及PRP聯(lián)合移植骨或干細(xì)胞聯(lián)合保髖手術(shù)治療早期ONFH的臨床報道，早期隨訪結(jié)果令人滿意。然而，僅用PRP并不能很好地治療ONFH。由于ONFH的特點(diǎn)是血液供應(yīng)中斷導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，因此，治療的關(guān)鍵在于促進(jìn)成骨和血管生成，重建骨的結(jié)構(gòu)以恢復(fù)關(guān)節(jié)面的支撐，PRP必須與髓芯減壓和其他治療相結(jié)合才能發(fā)揮作用。

3 PRP聯(lián)合生物材料在治療早期ONFH中的臨床應(yīng)用

生物材料在治療ONFH時主要起到減壓和支撐作用，但對促進(jìn)壞死區(qū)域的骨長入有一定的局限性，在此基礎(chǔ)上加入具有促進(jìn)骨組織生長與修復(fù)作用的PRP可明顯提高臨床療效。王旭等[28]將

70例早期ONFH患者按照隨機(jī)法分為治療組和對照組，每組35例。治療組采用自體PRP聯(lián)合陶瓷骨植骨術(shù)治療，對照組單純陶瓷骨植骨術(shù)治療。隨訪結(jié)果顯示，治療組術(shù)后6個月及12個月Harris評分、VAS評分、髖關(guān)節(jié)優(yōu)良率改善狀況及影像學(xué)資料均優(yōu)于對照組，推測其原因可能是富血小板中高濃度血小板以及各類生長因子等營養(yǎng)物質(zhì)改善了術(shù)后股骨頭內(nèi)微環(huán)境促進(jìn)壞死區(qū)域骨長入，證實了自體PRP聯(lián)合陶瓷骨植骨治療早期ONFH短期療效優(yōu)良。袁明武等[29]采用髓芯減壓術(shù)聯(lián)合PRP及陶瓷骨植骨術(shù)治療早期ONFH，也得到了上述相似的臨床效果，證實髓芯減壓術(shù)聯(lián)合PRP及陶瓷骨植骨術(shù)可改善股骨頭內(nèi)微循環(huán)，為股骨頭軟骨下提供有效支撐，從而延緩ONFH進(jìn)展。王玥等[30]對19例（20髖）Steinberg Ⅰ～Ⅱ期的早期ONFH患者采用髓芯減壓聯(lián)合納米晶膠原基人工骨支撐棒結(jié)合植入混合PRP的自體髂骨方法治療，所有患者術(shù)后均得到隨訪，結(jié)果顯示，術(shù)后12個月時Harris評分為（89.5±10.3）分，高于術(shù)前的（25.9±11.2）分，同時Harris評分優(yōu)良率為85%，且術(shù)后患者髖關(guān)節(jié)的疼痛癥狀明顯緩解，髖關(guān)節(jié)功能得到改善，防止了股骨頭的塌陷。可見，PRP與生物材料聯(lián)合應(yīng)用治療早期ONFH在提高術(shù)后Harris評分、緩解患者疼痛以及延緩塌陷進(jìn)程上表現(xiàn)出較好的臨床效果。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PRP是自體血小板濃縮物，富含多種高濃度生長因子，可促進(jìn)成骨細(xì)胞及前成骨細(xì)胞增殖、分化，加速骨組織的生長與修復(fù)，且應(yīng)用于自身也不會出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。目前，實驗研究與臨床研究也證實，PRP聯(lián)合各類保髖手術(shù)治療早期ONFH療效確切，臨床效果優(yōu)于單純的保髖手術(shù)，具有較高的研究價值。實驗研究發(fā)現(xiàn)，PRP可以改善股骨頭壞死部位的微環(huán)境，促進(jìn)壞死區(qū)骨組織的修復(fù)，PRP聯(lián)合BMSCs產(chǎn)生的協(xié)同作用可以加強(qiáng)骨壞死區(qū)的成骨能力，加速壞死區(qū)域組織的修復(fù)與愈合，從而達(dá)到治療ONFH的目的。臨床研究結(jié)果也顯示，PRP在治療早期ONFH中具有較好的臨床效果，雖然PRP不能逆轉(zhuǎn)ONFH的病理過程，但PRP可作為核心減壓聯(lián)合干細(xì)胞和骨移植（自體或同種異體）的輔助治療，以誘導(dǎo)成骨活性并刺激ARCO Ⅰ期和Ⅱ期患者干細(xì)胞的分化。

然而，雖然PRP的臨床應(yīng)用已有很多研究，但如何使用PRP才能產(chǎn)生最優(yōu)的臨床效果尚無共識;PRP的制備亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的制備方法血漿內(nèi)部各類細(xì)胞因子濃度及比例具有差異性，無法確保最佳療效。因此，以后的研究需建立制備PRP統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及術(shù)后療效評價的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這樣才能為應(yīng)用于科研與臨床提供可靠的質(zhì)量保證，術(shù)后療效也更具有可比性。另外，PRP如何注射也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)一步明確何種注射方法可以使PRP的作用發(fā)揮到最佳。同時，PRP雖然取自自體血，但其富含多種高濃度生長因子，仍無法避免對全身產(chǎn)生不良影響。有文獻(xiàn)報道，保髖術(shù)中注入PRP雖然對患者體內(nèi)血小板、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率水平影響微弱，但可以提高術(shù)后纖維蛋白酶原、D-二聚體水平，提示PRP可能導(dǎo)致術(shù)后血液處于高凝狀態(tài)，形成血管栓塞的風(fēng)險較大[31]。由此可見，后期仍需要大樣本長期的前瞻性臨床研究，以獲得更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定其療效。

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收稿日期：2020-10-25;修回日期：2020-12-05