黃曉峰，范雪明，姚天悅，袁文華，趙智赟，宋云霄

（1.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200031；2.上海市寶山區(qū)月浦鎮(zhèn)盛橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201900）

前列腺癌是前列腺上皮源性惡性腫瘤，我國男性人群發(fā)病率為8.78%，死亡率為1.23%，在男性惡性腫瘤中發(fā)病率居第2位，且呈逐年上升的趨勢，嚴(yán)重危害男性的健康[1-2]。因此，亟待尋求一種簡單、快速、可靠、低成本的前列腺癌診斷生物學(xué)標(biāo)志物。紅細(xì)胞平均分布寬度（red cell distribution width，RDW）是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，可反映紅細(xì)胞生成障礙、異常紅細(xì)胞和體內(nèi)炎癥環(huán)境[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，RDW是預(yù)測死亡敏感的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，5-7]。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，外周血RDW水平對診斷肺癌[3]、卵巢癌[7]、喉癌[8]等有重要價(jià)值。此外，胡秦等[9]發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者RDW為（13.34±1.24）%，高于良性前列腺增生患者[（12.78±0.64）%]（P＜0.01），提示RDW可能是前列腺癌的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。然而，目前關(guān)于RDW水平與前列腺癌相關(guān)性的研究較少。因此，本研究通過開展大樣本的病例對照研究和回顧性隊(duì)列研究，探討RDW水平與前列腺癌的相關(guān)性，并進(jìn)一步分析RDW對前列腺癌的診斷價(jià)值和預(yù)后預(yù)測價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月1日—2020年6月1日上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院497例前列腺癌患者（前列腺癌組），以同期健康體檢者519名作為對照組。隊(duì)列研究：納入2016年1月1日—2017年6月30日上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院前列腺癌患者100例，進(jìn)行3年的隨訪，其中88例患者完成隨訪，并進(jìn)行了詳細(xì)的體格檢查和血液學(xué)檢查。本研究經(jīng)上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

前列腺癌患者納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為前列腺癌；年齡≥18歲；接受血液學(xué)檢查；具有完整的臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料；無血液性疾??；無嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和其他腫瘤等；未接受影響RDW檢測的抗感染或藥物治療。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；接受血液學(xué)檢查；具有完整的臨床和人口學(xué)資料；無血液性疾??；無嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，如急性感染性疾病、休克、器官衰竭和腫瘤等；未接受影響RDW檢測的抗感染或藥物治療。

1.3 方法

1.3.1 一般資料 收集所有研究對象的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、高血壓、吸煙史、飲酒史等。按年齡將所有研究對象分為＜60歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲4個(gè)年齡組。

1.3.2 樣本采集及檢測 采集所有研究對象靜脈血2 mL，用乙二胺四乙酸二鉀抗凝。采血后30 min內(nèi)，采用BC-6800 plus全自動血液分析儀（深圳邁瑞公司）檢測白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和RDW水平。采用CL-6000i全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳邁瑞公司）及配套試劑檢測總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，t-PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，f-PSA），計(jì)算f-PSA/t-PSA比值。

1.3.3 患者隨訪 通過門診進(jìn)行患者隨訪，每3個(gè)月獲取1次隨訪記錄，直至研究個(gè)體死亡或隨訪結(jié)束，隨訪時(shí)間截至2020年7月。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共招募100例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，在隨訪期間，有12例前列腺癌患者（退出8例、無應(yīng)答4例）被排除，最終納入88例完成隨訪的前列腺癌患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，2個(gè)組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。在單因素分析基礎(chǔ)上，以RDW作為自變量，以有無前列腺癌（有=1，無=0）作為應(yīng)變量，建立二分類Logistic回歸模型。對年齡、性別（男=0，女=1）、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿?。ㄓ?1，無=0）、高血壓（有=1，無=0）、吸煙史（有=1，無=0）、飲酒史（有=1，無=0）、t-PSA、f-PSA、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞變量進(jìn)行校正，采用多因素二元Logistic回歸分析（校正協(xié)變量）分析前列腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)對前列腺癌的診斷效能。采用多因素Cox回歸分析（校正協(xié)變量）分析RDW與前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性?；颊吲R床終點(diǎn)采用Kaplan-Meier生存曲線分析，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

前列腺癌組f-PSA、t-PSA、RWD水平顯著高于對照組（P＜0.001）；其他指標(biāo)2組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 前列腺癌組與對照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較

前列腺癌組＜60歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲4個(gè)年齡段的RDW水平均顯著高于對照組同年齡段（P＜0.001）。見表2。

表2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較 %,

表2 不同年齡前列腺癌患者與對照者RDW水平比較 %,

注：空白表示無此項(xiàng)。

組別 例數(shù) ＜60歲 60～69歲 70～79歲 ≥80歲前列腺癌組 497 13.87±1.68 13.96±1.87 13.78±1.96 13.70±1.66對照組 519 13.02±1.25 12.49±0.52 12.55±0.46 12.58±0.42統(tǒng)計(jì)值 9.119 9.016 7.723 7.902 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 前列腺癌組與對照組間二元Logistic回歸分析

多因素二分類Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，RDW水平升高[比值比（odds ratio，OR）=3.300，P＜0.001，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為2.290～4.753]、體質(zhì)量指數(shù)升高（OR=1.086，P=0.042，95%CI為1.003～1.177）、t-PSA升高（OR=1.255，P＜0.001，95%CI為1.198～1.315）是前列腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 前列腺癌危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示，RDW、t-PSA診斷前列腺癌的曲線下面積分別為0.780、0.840，最佳臨界值分別為13.35%、26.75，敏感性分別為63.88%、87.72%，特異性分別為90.15%、84.18%。RDW和t-PSA聯(lián)合檢測診斷前列腺癌的曲線下面積為0.859、敏感性為80.42%、特異性為88.68%。見圖1。

圖1 RDW、t-PSA單項(xiàng)及聯(lián)合檢測診斷前列腺癌的ROC曲線

2.5 多因素Cox回歸分析

對2016年1月1日—2017年6月30收治的100例前列腺癌患者進(jìn)行3年隨訪，其中88例患者完成隨訪，有22例患者死亡。

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，基線高RDW水平[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=7.439，95%CI為4.278～21.088，P＜0.001]、高TNM分期（HR=3.951，95%CI為1.209～12.908，P＜0.023）、飲酒史（HR=3.460，95%CI為1.006～11.907，P＜0.049）為前列腺癌患者3年總生存率的危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 前列腺癌患者3年預(yù)后的多因素Cox回歸分析

2.6 生存分析

根據(jù)RDW水平將前列腺癌患者分為高RDW水平組（RDW≥13.8%）和低RDW水平組（RDW ＜13.8%），高RDW水平組3年總生存率（66.67%）顯著低于低RDW水平組（90.32%）（P＜0.001）；TNMⅢ～Ⅳ期患者3年總生存率（70.00%）顯著低于TNMⅠ～Ⅱ期患者（94.44%）（P=0.044）。見圖2。

圖2 前列腺癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

前列腺癌是高發(fā)的惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)、早治療十分重要。本研究通過大樣本病例對照研究探討外周血常規(guī)指標(biāo)RDW與前列腺癌的相關(guān)性。結(jié)果顯示，前列腺癌患者外周血RDW水平顯著升高，而RDW水平升高是前列腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，并具有作為生物學(xué)標(biāo)志物的潛在價(jià)值。高水平RDW（RDW≥13.8%）為前列腺癌患者3年總生存率的危險(xiǎn)因素。

RDW水平變化與腫瘤患者預(yù)后有相關(guān)性，并可作為腫瘤標(biāo)志物。周臣等[10]的病例對照研究結(jié)果顯示，腎細(xì)胞癌患者RDW水平[（17.6±2.0）%]高于腎良性腫瘤患者[（14.9±1.8）%]和對照者[（13.8±1.1）%]（P＜0.05）。梁國剛等[11]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者RDW水平顯著高于對照者（P＜0.05）；聯(lián)合檢測RDW、C反應(yīng)蛋白和癌胚抗原可提高診斷結(jié)腸癌的敏感性和診斷符合率，對早期發(fā)現(xiàn)、治療結(jié)腸癌具有重要的臨床意義。CHENG等[12]和YAZICI等[13]的研究結(jié)果顯示，胃癌患者RDW水平顯著升高。此外，有小樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者外周血RDW高于前列腺增生患者（P＜0.01）[14]。胡秦等[9]也發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者RDW水平高于良性前列腺增生患者（P＜0.01）。提示RDW可能是前列腺癌的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，前列腺癌患者外周血RDW水平顯著高于健康體檢者，與文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]一致。

RDW水平可作為預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志物[15-17]。HAN等[16]對574例食管癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前RDW水平較高的患者臨床預(yù)后較RDW水平較低的患者差。CHENG等[17]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者RDW水平顯著高于正常對照者，且術(shù)前RDW水平與胃癌進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。目前，關(guān)于RDW與前列腺癌預(yù)后的研究較少。本研究結(jié)果顯示，在88例接受治療的前列腺癌隨訪患者中，RDW≥13.8%和RDW＜13.8%的患者3年總生存率分別為66.67%和90.32%（P＜0.001）。為了控制混雜偏移，防止各因素之間的互相重疊、互相掩蓋，本研究采用多因素Cox回歸分析校正混雜因素。結(jié)果顯示，RDW≥13.8%是前列腺癌患者3年總生存率的危險(xiǎn)因素。RDW＜13.8%的患者預(yù)后明顯好于RDW≥13.8%的患者，說明RDW水平對于接受治療的前列腺癌患者預(yù)后具有很好的預(yù)測價(jià)值。術(shù)前外周血細(xì)胞學(xué)檢查，是一項(xiàng)簡單、快速、可靠、成本低的常規(guī)檢查，可結(jié)合RDW水平制定個(gè)性化治療方案，評估患者的預(yù)后。本研究為回顧性隊(duì)列研究，未充分評估某些混雜因素（營養(yǎng)狀況、亞臨床狀態(tài)、應(yīng)激等）可能對RDW水平的影響，因此具有一定的局限性。

本研究結(jié)果顯示，RDW水平升高是前列腺癌發(fā)病和預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但RDW在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不明確，還需要開展相關(guān)基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步探討RDW與前列腺癌之間的具體相關(guān)機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，RDW和t-PSA聯(lián)合檢測診斷前列腺癌的曲線下面積為0.859，敏感性為80.42%，特異性為88.68%，對前列腺癌具有較好的診斷價(jià)值。

總之，前列腺癌患者RDW水平顯著升高，是前列腺癌發(fā)生和預(yù)后的危險(xiǎn)因素，RDW與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性。