王艷華，張繼芬

（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400716）

口服給藥是中藥傳統(tǒng)的、臨床最常用的方式，其吸收效果受溶解性、滲透性、胃腸道及肝臟的降解等諸多因素影響，其中低溶解度導(dǎo)致的低生物利用度是許多中藥有效成分面臨的難題，雖然固體分散體、包合物、脂質(zhì)載體可改善這類成分的溶出，提高生物利用度［1-2]，但它們?cè)谥兴庮I(lǐng)域的應(yīng)用大多集中于單體［3-5]。眾所周知，中醫(yī)藥特色為將多味藥按辨證論治的需求配伍組成方劑，多成分共同作用來(lái)發(fā)揮多途徑、多靶點(diǎn)的綜合療效，單一成分往往難以實(shí)現(xiàn)方劑的整體療效。因此，研究如何將這些難溶性成分的口服吸收促進(jìn)技術(shù)運(yùn)用于中藥復(fù)方更具有臨床意義。

不同于結(jié)構(gòu)、性質(zhì)明確，純度很高的單體，中藥復(fù)方藥效成分眾多，性質(zhì)復(fù)雜，各有效成分的理化性質(zhì)也可能存在很大差異。此外，它還含有大量雜質(zhì)，有效成分含量低，這些都給制劑新技術(shù)的應(yīng)用帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

本文以提高中藥復(fù)方中難溶性成分的口服吸收為立足點(diǎn)，綜述了近年來(lái)可提高難溶性成分口服吸收的各類制劑技術(shù)在中藥復(fù)方中的應(yīng)用，探討現(xiàn)有研究中存在的問(wèn)題、困難和發(fā)展方向，以期為相關(guān)新制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。

1 現(xiàn)有研究

早期報(bào)道的提高難溶性成分口服吸收的制劑技術(shù)主要有固體分散體、包合物、脂質(zhì)載體、微乳與自微乳、納米混懸液、聚合物納米粒、聚合物膠束等，近年來(lái)還出現(xiàn)了Pickering 乳液、共晶、樹(shù)狀大分子、立方液晶等新技術(shù)，其機(jī)制［6-9]主要有①直接提高難溶性藥物的溶解度，改善溶出，如固體分散體、包合物等；②生物相容性好，可提高藥物滲透性，如脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物等；③粒徑小，分散度大，對(duì)胃腸道黏膜具有一定的黏附性，進(jìn)而延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間，如微乳、納米混懸液、聚合物納米粒；④所含脂質(zhì)、表面活性劑等輔料與消化道中的膽鹽作用，形成膠束或混合膠束，提高溶解度，并增加藥物與小腸上皮細(xì)胞的接觸，如微乳、固體脂質(zhì)納米粒；⑤增強(qiáng)腸道淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，如脂質(zhì)體、微乳、自微乳。目前，這些技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中于單體，其次是單味藥有效部位，如布渣葉總黃酮固體分散體［10]、石菖蒲揮發(fā)油包合物［11]、刺五加葉總黃酮脂質(zhì)體［12]、虎杖總蒽醌固體脂質(zhì)納米粒［13]、山楂葉總黃酮磷脂復(fù)合物［14]、玳玳果總黃酮自微乳［15]、葛根總黃酮納米混懸液［16]、三七總皂苷長(zhǎng)循環(huán)納米粒［17]等。

相對(duì)于單味藥有效部位，中藥復(fù)方的物質(zhì)體系更復(fù)雜，它含有不少大分子雜質(zhì)，有效成分種類多、含量低（往往不足10%），性質(zhì)差異大，既有水難溶性成分，又有水溶性成分，而且其酸堿性、溶解性、油水分配系數(shù)等還可能存在很大差異。因此，各制劑新技術(shù)在中藥復(fù)方中的應(yīng)用更少，僅有固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微乳/自微乳、磷脂復(fù)合物、固體脂質(zhì)體納米粒的少量報(bào)道。

1.1 固體分散技術(shù) 腦得生由三七、紅花、川芎、葛根、山楂5 味藥材組成，臨床主要用于缺血性腦血管疾病的預(yù)防及治療。羅蘭等［18]將方中藥材用70%乙醇提取后，經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂純化，制得總有效部位群（總皂苷、總黃酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為7.9%、8.4%），再以聚乙二醇PEG6000 為載體，采用熔融法制得了固體分散體，發(fā)現(xiàn)10 min 時(shí)總黃酮溶出率達(dá)100%。但該研究?jī)H以總黃酮為指標(biāo)，忽略了腦得生中三七皂苷類有效成分。

目前，基于復(fù)方總提取物的固體分散體尚未見(jiàn)報(bào)道，但已有不少單味藥材總提取物固體分散體的研究。王瀟等［19]以PEG6000-F68（0.9∶1）為載體，采用溶劑法將厚樸70%乙醇提取物制成固體分散體，厚樸酚、和厚樸酚總?cè)艹雎蕪牟蛔?0%提高至97.12%。霍濤濤等［20]將雷公藤用95%乙醇回流提取后過(guò)硅膠柱純化，以三氯甲烷-甲醇（90∶1）洗脫物為原料，PEG6000-F68（2∶1）為載體，采用溶劑-熔融法制備固體分散體，發(fā)現(xiàn)它與原料藥相比，在60 min 內(nèi)雷公藤內(nèi)酯酮、雷公藤甲素、雷公藤次堿溶出度提高了2～3 倍，雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲的溶出率更是從原料藥的低于檢測(cè)限顯著提高至80%以上；大鼠腸吸收動(dòng)力學(xué)顯示，固體分散體中5 種成分吸收速率常數(shù)顯著增大，但僅有雷公藤紅素表觀滲透系數(shù)升高，提示該固體分散體提高難溶性成分口服吸收的機(jī)制主要是改善溶出而非腸滲透性［21]。而且，對(duì)虎杖提取物［22]、布渣葉提取物［23]也制備了固體分散體，可顯著提高指標(biāo)成分的體外溶出。

此外，已上市的滴丸劑，如藿香正氣滴丸、復(fù)方丹參滴丸等也正是基于固體分散理論而制備的，證實(shí)它是適用于中藥復(fù)方總提取物的制劑新技術(shù)。

1.2 包合技術(shù) 包合技術(shù)已成功用于中藥復(fù)方揮發(fā)油，一方面可提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，另一方面也能提高揮發(fā)油的口服吸收。席駿鉆等［24-25]采用飽和水溶液法，將香附四物湯的揮發(fā)油制成β-環(huán)糊精包合物，發(fā)現(xiàn)灌胃給予SD 大鼠后其主要活性成分洋川芎內(nèi)酯A、丁基苯酞、藁本內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯、α-香附酮的AUC 分別較揮發(fā)油提高了155.33%、167.14%、195.21%、124.08%、209.52%，可能與提高各成分的滲透性有關(guān)，同時(shí)跨Caco-2 細(xì)胞單層的表觀滲透系數(shù)分別是原揮發(fā)油的2.82、2.34、4.53、1.91、2.81 倍。

除揮發(fā)油外，包合技術(shù)在中藥總提取物中也得到應(yīng)用。龍血竭是一種樹(shù)脂類中藥，具有活血散瘀、定痛止血、斂瘡生肌的功效，鐘鳴等［26]采用共沉淀法制備其HP-β-環(huán)糊精包合物，將主要有效成分龍血素B 在120 min 時(shí)的累積溶出率從原料藥中的0 提高到88.9%。中藥中難溶性成分大多采用乙醇提取，醇提物的包合工藝雖然可參考揮發(fā)油，但其中的成分性質(zhì)差別比揮發(fā)油更大，給揮發(fā)油的包合工藝未必適用于醇提液，鄭夢(mèng)成等［27]也證實(shí)了這一點(diǎn)，他們以石菖蒲中主要成分β-細(xì)辛醚為指標(biāo)，將金思維復(fù)方中石菖蒲、郁金用95% 乙醇提取后，采用β-環(huán)糊精將其包合，發(fā)現(xiàn)由于醇提液存在一定體積分?jǐn)?shù)的乙醇，當(dāng)采用飽和水溶液法、超聲法時(shí)大量水會(huì)使醇提液中藥物溶解度降低而易被析出，難以進(jìn)入β-環(huán)糊精籠狀結(jié)構(gòu)中，同時(shí)乙醇的存在使包合物在水中溶解度增加，冷藏時(shí)不能完全沉淀析出，致使包合物得率較低；球磨法依靠球磨機(jī)外力使其進(jìn)入包合空腔，不必制備飽和溶液，水量可調(diào)至較合適范圍，更適合金醇提物包合。劉玲等［28]以穿心蓮內(nèi)酯包合率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用超聲法制備其85%乙醇提取物的β-CD 包合物，并通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝，發(fā)現(xiàn)模型預(yù)測(cè)性良好，表明該優(yōu)化方法同樣適用于組分復(fù)雜的中藥提取物。

1.3 微乳、自微乳技術(shù) 相比于單體，中藥復(fù)方具有給藥劑量大、理化性質(zhì)復(fù)雜的特點(diǎn)，這就要求其口服藥物傳遞系統(tǒng)載藥能力高，受藥物性質(zhì)影響小，適用范圍廣。在各制劑新技術(shù)中，微乳可同時(shí)包載水溶性、水難溶性成分，同時(shí)中藥揮發(fā)油還可充當(dāng)油相，適合復(fù)雜的中藥多組分體系。目前，已有中藥復(fù)方總提取物制成微乳的研究，如復(fù)方徹清膏微乳［29]、復(fù)方甘草湯微乳［30]的經(jīng)皮給藥，但未見(jiàn)復(fù)方總提取物口服微乳的報(bào)道。中藥復(fù)方由“飲片配伍”向“組分配伍”的發(fā)展，既符合中藥復(fù)方的用藥特點(diǎn)，體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀，又滿足現(xiàn)代制劑技術(shù)設(shè)計(jì)需求的第三代中藥制劑——組分中藥制劑，近年來(lái)受到越來(lái)越多關(guān)注，已有不少相關(guān)微乳/自微乳制劑被研制出。

交泰丸（黃連、肉桂組成）的鎮(zhèn)靜催眠成分主要是黃連生物堿、肉桂揮發(fā)油，楊麗娟等［31]將黃連總堿（總堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)79.47%）、肉桂揮發(fā)油（桂皮醛質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞85%）配伍，先將黃連總堿完全溶于丙二醇，再與熔融的聚氧乙烯醚（40）氫化蓖麻油和辛酸/癸酸甘油三辛癸酸酯混勻，然后加入肉桂油，制備了交泰丸自微乳，它在3 min 內(nèi)能乳化形成粒徑為（34.12±1.71）nm 的微乳；黃連總堿的大鼠在體腸吸收表觀吸收速率常數(shù)是原料藥的1.5 倍，表明交泰丸自微乳化系統(tǒng)可顯著提高黃連總堿的腸吸收。

丹參是臨床常用活血藥，其藥效成分是以丹參酮類為主的脂溶性成分和以酚酸類為主的水溶性成分。蔣俏麗等［32]將丹參總酮（純度為60%）分別溶于油相及混合表面活性劑，制得飽和溶液，再將兩者混合均勻，而丹參總酚酸（純度為60%）則溶于純化水中。攪拌下將水相逐滴加入混合油相中，制得澄清透明的含丹酚酸的丹參酮微乳。研究表明，水溶性丹酚酸的加入對(duì)復(fù)合微乳的粒徑及丹參酮ⅡA 的包封率和載藥量無(wú)明顯影響，丹酚酸載藥量?jī)H與水相用量有關(guān)。楊少林等［33]將腦得生處方中紅花水提液的大孔吸附樹(shù)脂純化物、川芎醇提物、三七總皂苷、葛根總黃酮、山楂總黃酮配伍，制備了腦得生口服微乳制劑。大鼠灌胃給藥后，微乳中主要活性成分羥基紅花黃色素A、人參皂苷Rg1、葛根素、川芎嗪的AUC 分別是原料藥的1.24、1.32、1.36、1.72 倍。

1.4 磷脂復(fù)合物 目前，單味藥提取物制備磷脂復(fù)合物以促進(jìn)吸收的研究相對(duì)較多，鮮有涉及中藥復(fù)方。李婧琳等［34]將丹參90%乙醇提取物與大豆磷脂復(fù)合，大鼠單向腸灌流實(shí)驗(yàn)證實(shí)，磷脂復(fù)合物中丹酚酸B、丹參酮ⅡA 吸收速率常數(shù)分別是提取物的2.70、2.29 倍，表觀滲透系數(shù)分別是2.90、2.21 倍。此外，也有天山雪蓮提取物［35]、紅花提取物［36]磷脂復(fù)合物的研究報(bào)道；國(guó)外還有銀杏提取物、人參提取物等數(shù)10 種單味藥提取物的磷脂復(fù)合物保健品上市。

王景媛等［37]將由葛根、穿山龍、川芎、蜂膠4 味藥材組成的復(fù)方龍脈寧提取物制成磷脂復(fù)合物。先將葛根、穿山龍、川芎用70%乙醇回流提取，再用AB-8 大孔吸附樹(shù)脂純化，收集80%乙醇洗脫液減壓濃縮，加入除蠟后的蜂膠，混勻，噴霧干燥，制得提取物，將其與磷脂溶于無(wú)水乙醇，恒溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，實(shí)現(xiàn)了提取物與磷脂的分子間結(jié)合，復(fù)合率為86.72%，低于葛根素單體的100%，這是因?yàn)樘崛∥锍煞謴?fù)雜，可能含有其他不含羥基的化合物，無(wú)法與大豆卵磷脂進(jìn)行復(fù)合；外翻腸囊法結(jié)果表明，復(fù)方龍脈寧提取物與磷脂復(fù)合后葛根素腸吸收量分別較原料藥提高了60%，但并未報(bào)道復(fù)方總提取物的具體組成，口服吸收效果評(píng)價(jià)也僅選擇葛根素單一指標(biāo)。李晶晶等［38]將人參莖葉水提液和紅參麥冬水提醇沉液過(guò)AB-8 大孔樹(shù)脂純化，分別收集70%、95%乙醇洗脫液，得皂苷類有效成分，兩者合并后與磷脂共溶于乙醇，50 ℃下攪拌1 h 后減壓揮除乙醇，制得了復(fù)合率高達(dá)97.8%的參麥提取物皂苷類物質(zhì)磷脂復(fù)合物。

1.5 固體脂質(zhì)納米粒 乳香、沒(méi)藥為臨床常用的活血散瘀、消腫止痛對(duì)藥，兩者經(jīng)常配伍使用，可達(dá)到氣血兼顧、相互促進(jìn)的作用，揮發(fā)油是其有效活性成分。施峰等［39]先將乳香、沒(méi)藥揮發(fā)油與山崳酸甘油酯共熔，再采用高壓乳勻法制得固體脂質(zhì)納米粒，由于中藥揮發(fā)油是由幾十種甚至上百種結(jié)構(gòu)不同的單體成分組成，僅采用單一成分作為指標(biāo)時(shí)不能全面客觀第進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，有可能存在所選指標(biāo)成分包封良好，而其他成分甚至未被包裹的情況，故又將中藥指紋圖譜引入制劑評(píng)價(jià)中，通過(guò)超濾法分離，發(fā)現(xiàn)超濾管截留部分與原液指紋圖譜的相似度高達(dá)0.986 9，表明揮發(fā)油中大多數(shù)成分可被固體脂質(zhì)納米粒包裹，再結(jié)合醋酸辛酯、β-欖香烯2 個(gè)指標(biāo)成分的總包封率，實(shí)現(xiàn)了從宏觀到微觀的全方位評(píng)價(jià)。

陳克玲等［40]采用高剪切乳化超聲法，將更復(fù)雜的復(fù)方一枝蒿（一枝蒿、板藍(lán)根、大青組成）提取物制成固體脂質(zhì)納米粒，并對(duì)其處方和制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。但該研究未介紹提取物的制備復(fù)方、組成、含量，指標(biāo)成分也僅有一枝蒿酮酸。

1.6 應(yīng)用特點(diǎn)

1.6.1 藥材多需經(jīng)提取、純化后方可進(jìn)行制劑制備 與單體研究中直接以市售高純度化合物為制劑原料不同，復(fù)方制劑研究中藥材往往需要先提取、純化、干燥，制得復(fù)方提取物，再以其為原料進(jìn)行制劑工藝、質(zhì)量等研究，提取以醇提為主，以盡可能提高難溶性成分的提取率；提取液經(jīng)適當(dāng)方法純化，以去除雜質(zhì)，減小浸膏質(zhì)量，同時(shí)提高難溶性成分含量；干燥可去除溶劑，減小溶劑，尤其是乙醇對(duì)后續(xù)制劑的影響，這一過(guò)程對(duì)中藥復(fù)方提取物的成分（包括有效物質(zhì)、雜質(zhì)）的種類、有效成分的含量、提取物表觀理化性質(zhì)都有巨大影響，甚至可能影響后續(xù)新技術(shù)應(yīng)用的成敗。不同的制劑技術(shù)對(duì)提取物有不同的要求，見(jiàn)表1。

表1 難溶性成分口服吸收促進(jìn)制劑在中藥復(fù)方中的應(yīng)用特點(diǎn)

1.6.2 制劑工藝更復(fù)雜 由于復(fù)方制劑原料藥組成復(fù)雜，性質(zhì)各異，在制劑成型時(shí)往往不能像單體那樣，直接溶于某一輔料或溶劑中。課題組前期在用反溶劑法制備冠心寧復(fù)方提取物納米混懸液時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)法完全參照單體的反溶劑工藝制備該納米混懸液，這是因?yàn)樘崛∥锊荒芡耆苡谝掖嫉扔袡C(jī)溶劑中。復(fù)方制劑在純化時(shí)往往就會(huì)進(jìn)行成分分離，故制備過(guò)程中需根據(jù)各自溶解性選擇合適的溶劑［31-32]，以盡可能提高新制劑對(duì)復(fù)方中各類成分的載藥能力。

1.6.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)成分增多 在各載藥系統(tǒng)的評(píng)價(jià)方面，多數(shù)復(fù)方制劑往往選用2～5 個(gè)主要藥效成分或總成分（如總皂苷、總黃酮等），體現(xiàn)了其多藥效成分的特點(diǎn)，更有甚者，還將中藥指紋圖譜引入評(píng)價(jià)系統(tǒng)中［39]，以盡可能實(shí)現(xiàn)全面質(zhì)量控制。

2 不足之處

2.1 研究模式仍照搬單體，沒(méi)有體現(xiàn)中藥復(fù)方多組分的特點(diǎn) 目前，各制劑技術(shù)應(yīng)用于中藥復(fù)方的研究模式都主要參照化藥、中藥單體，沒(méi)有真正考慮到中藥復(fù)方多組分的特點(diǎn)，也不一定適用于復(fù)雜的中藥復(fù)方總提取物。以結(jié)構(gòu)表征為例，對(duì)于總提取物而言，由于其成分復(fù)雜，含量低，雜質(zhì)的大量存在對(duì)總提取物、物理混合物中藥物的熔融峰、結(jié)晶衍射峰、結(jié)晶形態(tài)等特征信息干擾很大，甚至完全掩蓋了這些信息［16，19，22]，這種情況下DSC、X射線衍射、SEM 等手段就難以正確表征提取物各成分的微觀狀態(tài)。同樣，目前生物利用度研究?jī)H以幾個(gè)主要有效成分表征中藥的整體吸收行為也是不妥的，這種評(píng)價(jià)模式獲得的某一種或幾種成分的生物藥劑學(xué)參數(shù)缺乏整體性和系統(tǒng)性，也不能給后續(xù)的臨床給藥方案帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的指導(dǎo)。

2.2 現(xiàn)有研究重工藝、體外表征與評(píng)價(jià)，體內(nèi)行為研究欠缺 二十一世紀(jì)藥劑學(xué)的發(fā)展已從以“劑型”為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴叭恕睘橹行?，越?lái)越多的關(guān)注點(diǎn)集中在這些新制劑進(jìn)入體內(nèi)后的命運(yùn)，如載體及藥物變化、口服吸收行為、機(jī)制等。目前，對(duì)難溶性中藥口服制劑的研究仍大多集中在制備方法優(yōu)化、理化性質(zhì)表征、體外溶出度與吸收、體外藥動(dòng)學(xué)，與藥劑學(xué)發(fā)展趨勢(shì)明顯脫節(jié)。

2.3 復(fù)方制劑原料藥的處方前研究薄弱 處方前研究是劑型設(shè)計(jì)、制劑研發(fā)的基礎(chǔ)，現(xiàn)代中藥制劑大多以藥材提取物為制劑原料，雜質(zhì)多，有效成分含量低，組成復(fù)雜，黏性強(qiáng)，易吸潮，即使是含量較高的有效部位，其理化性質(zhì)與單體成分也有所差異。雜質(zhì)大量存在對(duì)制劑成型有何影響，提取物中主要藥效物質(zhì)的表觀理化性質(zhì)是否改變，這些基礎(chǔ)問(wèn)題對(duì)制劑工藝具有重要意義，但已發(fā)表的文獻(xiàn)幾乎沒(méi)有對(duì)提取物（復(fù)方制劑原料）的理化性質(zhì)進(jìn)行研究。

3 發(fā)展方向

各種制劑新技術(shù)難以用于多組分的中藥復(fù)方，主要原因在于中藥的共性問(wèn)題，即中藥組分中化學(xué)成分復(fù)雜，物質(zhì)基礎(chǔ)不明，理化性質(zhì)多樣，導(dǎo)致組分整體性質(zhì)難表征，作用機(jī)制不清楚，評(píng)價(jià)方法也存在局限。因此，中藥復(fù)方口服給藥系統(tǒng)具有廣闊的研究空間。

3.1 加強(qiáng)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，明確中藥復(fù)方的質(zhì)量標(biāo)志物 搞清楚復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥新制劑開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，近年來(lái)已有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、血清藥物化學(xué)、中醫(yī)“征候”代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組合等多種先進(jìn)手段用于相關(guān)研究［41]，但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜，往往有數(shù)十甚至上百個(gè)成分起到貢獻(xiàn)，同時(shí)以如此多的成分為重點(diǎn)在現(xiàn)階段是難以實(shí)現(xiàn)的。因此，科學(xué)合理地選擇具有代表性、貢獻(xiàn)度大的藥效成分，使其性質(zhì)能反映中藥復(fù)方的整體特點(diǎn)，是相關(guān)口服新制劑研究的又一關(guān)鍵。劉昌孝院士提出了“中藥質(zhì)量標(biāo)志物”這一概念［42]，可為中藥復(fù)方研究過(guò)程中篩選重點(diǎn)考查成分提供了新思路。

3.2 開(kāi)發(fā)適用于中藥復(fù)方多組分特點(diǎn)的制劑新技術(shù)、新載體 新載體的開(kāi)發(fā)需適應(yīng)中藥復(fù)方的特點(diǎn)，即載藥量大，能同時(shí)兼顧水溶性、難溶性甚至揮發(fā)油，對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)、酸堿性等理化性質(zhì)無(wú)特殊要求。針對(duì)這些特點(diǎn)，課題組前期構(gòu)建了一種新型乳液，即藥物納米晶自穩(wěn)定Pickering 乳液［43]，該系統(tǒng)中的中藥難溶性成分部分溶于油相，部分以納米晶形式作為固體微粒穩(wěn)定劑吸附于油滴表面，形成固體微粒吸附膜而穩(wěn)定乳滴，中藥揮發(fā)油可充當(dāng)油相，水溶性藥物則主要溶解于水相。該制劑不僅將復(fù)方中各類溶解性成分載入其中，還能提高乳液的載藥能力。

3.3 構(gòu)建組分中藥的多元口服遞藥系統(tǒng) 鑒于各藥效組分的溶解性、酸堿性、滲透性、化學(xué)結(jié)構(gòu)都可能存在很大差異，找到能同時(shí)兼容這些差異的新載體不是一蹴而就的事。針對(duì)不同藥效組分的性質(zhì)，采用多元化的制劑技術(shù)修飾其性質(zhì)缺陷，并在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下將各釋藥單元整合，制備由多組分、多單元構(gòu)成的中藥復(fù)方多元口服遞藥系統(tǒng)，既可緩解現(xiàn)有難溶性制劑新技術(shù)載藥量低的壓力，又能保持中藥整體觀，從而達(dá)到提高生物利用度、增強(qiáng)整體藥效的目的，這也是中藥復(fù)方口服制劑發(fā)展的方向之一。

3.4 完善制劑評(píng)價(jià)體系，突出中藥復(fù)方的整體特性 中藥復(fù)方質(zhì)量評(píng)價(jià)雖已突破單一成分的局限，但數(shù)個(gè)有限的指標(biāo)成分仍不能完全表征復(fù)方的整體質(zhì)量。近年來(lái)，已有不少學(xué)者對(duì)中藥多組分給藥系統(tǒng)的體外釋放評(píng)價(jià)模式進(jìn)行了有益探索，提出了“統(tǒng)計(jì)矩總量動(dòng)力學(xué)”“總量釋放動(dòng)力學(xué)”“多組分譜特征”等評(píng)價(jià)模式［44]，但這些評(píng)價(jià)模式更多的還是停留在理論層面，如何在實(shí)踐中用于復(fù)方制劑的評(píng)價(jià)還有待探索。對(duì)中藥復(fù)方生物利用度的評(píng)價(jià)除了應(yīng)注意單一代表性成分的吸收特性外，還應(yīng)關(guān)注體系內(nèi)各成分吸收特性之間的關(guān)系，以及其對(duì)復(fù)方整體生物療效的影響。

3.5 加強(qiáng)體內(nèi)行為及機(jī)制研究 對(duì)中藥復(fù)方口服制劑的研究不應(yīng)僅關(guān)注低吸收成分生物利用度的提高、各釋藥系統(tǒng)口服后的體內(nèi)命運(yùn)和吸收機(jī)制，也要重視體系中各類成分吸收的影響及其規(guī)律。同時(shí)，中藥方劑按傳統(tǒng)方式口服時(shí)難溶性成分口服吸收很少，而采用新制劑技術(shù)后其吸收增加，并且吸收速率、程度存在差異，這種入血成分的整體變化對(duì)臨床給藥劑量、療效等方面到底產(chǎn)生多大的影響仍需進(jìn)行研究，這對(duì)中藥多復(fù)方口服給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)，對(duì)臨床應(yīng)用都具有指導(dǎo)意義。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥制劑的發(fā)展必須從單體研究轉(zhuǎn)移至成分復(fù)雜的復(fù)方研究，中醫(yī)用藥應(yīng)立足于以復(fù)方為主。針對(duì)復(fù)方成分復(fù)雜、性質(zhì)差異大、藥效成分含量低的特點(diǎn)，需考察其口服給藥系統(tǒng)，最終達(dá)到改善體系中各成分口服吸收、增強(qiáng)整體療效、減臨床用藥劑量的目的，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥更好的繼承與發(fā)展。