李嚴(yán)， 王玨， 陳銳， 李碩， 史曉青， 徐迎港， 張娓娓， 查小明

Sentinel lymph node biopsy

隨著乳房X線檢查的普及，乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)的檢出率增加，占每年新診斷的乳腺癌病例的20%～25%[1]。DCIS指腫瘤細(xì)胞局限于單個(gè)導(dǎo)管束，是導(dǎo)管內(nèi)上皮細(xì)胞因輕度至重度異型而發(fā)生的導(dǎo)管內(nèi)病變，未突破基底膜，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)，未發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，DCIS不會(huì)發(fā)生腋窩淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。目前，超聲引導(dǎo)下空心針活檢術(shù)(core needle biopsy，CNB)已成為診斷乳腺病變的常用方法，然而取樣量的限制可能導(dǎo)致無(wú)法獲得最具侵襲性的病變成分，這可能導(dǎo)致術(shù)前病理診斷的不精確。此外，超聲引導(dǎo)CNB診斷的DCIS中有8%～56%術(shù)后升級(jí)為微浸潤(rùn)或浸潤(rùn)性癌[4-6]，同時(shí)腋窩前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的陽(yáng)性率達(dá)到1.4%～13.0%[7-8]。CNB診斷為單純DCIS的患者在進(jìn)行乳房手術(shù)時(shí)是否需要進(jìn)行腋窩分期還存在很多爭(zhēng)議。因此，我們需要進(jìn)一步探究影響穿刺確診為DCIS發(fā)生病理學(xué)升級(jí)的危險(xiǎn)因素。在本研究中，我們回顧分析本中心經(jīng)超聲引導(dǎo)CNB診斷為DCIS的病例，探尋導(dǎo)致術(shù)后病理學(xué)升級(jí)的危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 對(duì)2013年1月至2019年12月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺病科收治的乳腺癌病例進(jìn)行篩選，入組的標(biāo)準(zhǔn)為：①女性患者；②超聲引導(dǎo)下CNB診斷為乳腺DCIS；③腫瘤分期為cN0M0；④接受腋窩分期診斷?；颊咝g(shù)前在超聲引導(dǎo)下使用14G巴德手動(dòng)式穿刺活檢槍進(jìn)行腫塊穿刺活檢，穿刺前患者已簽署乳房腫塊穿刺活檢知情同意書，穿刺確診后，患者接受手術(shù)治療。乳房手術(shù)包括全乳房切除術(shù)和保乳手術(shù)，腋窩手術(shù)包括SLNB和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection, ALND)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)SLN陽(yáng)性的患者進(jìn)一步行ALND。標(biāo)本經(jīng)過(guò)石蠟包埋、切片、染色后閱片，進(jìn)行HE染色和免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)檢測(cè)，至少兩名病理醫(yī)生分析。最終病理結(jié)果分為DCIS、乳管原位癌伴微浸潤(rùn)性(ductal carcinoma in situ with microinvasive, DCISM)和乳管浸潤(rùn)性癌(invasive breast cancer, IBC)，DCISM被定義為乳腺癌細(xì)胞突破基膜并侵犯臨近組織，浸潤(rùn)灶最大徑不超過(guò)1 mm，而浸潤(rùn)灶超過(guò)1 mm被稱為IBC。采用IHC檢測(cè)法對(duì)術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行雌激素受體、孕激素受體和HER2測(cè)定，雌激素受體和孕激素受體陽(yáng)性被定義為≥1%陽(yáng)性染色的腫瘤細(xì)胞。IHC 0或1+為HER2陰性，IHC 3+為HER2陽(yáng)性，IHC 2+為HER2不確定。Ki67的分界值為14%。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本研究納入348例患者，年齡27～88(51±11)歲。總體病理低估率為53.74%(187/348)，分別有61例(17.53%)最終病理上升級(jí)為DCISM，126例(36.21%)最終病理上升級(jí)為IBC。共310例(89.08%)接受乳房全切手術(shù)，僅有38例(10.92%)接受保乳手術(shù)。249例患者進(jìn)行了SLNB(71.55%)，99例患者(28.45%)接受ALND治療。根據(jù)石蠟切片病理結(jié)果，28例(8.05%)患者中發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1～2個(gè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占89.29%(25/28)，≥3個(gè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者占10.71%(3/28)。

2.2 DCIS術(shù)后病理學(xué)升級(jí)的危險(xiǎn)因素分析 對(duì)DCIS術(shù)后病理學(xué)升級(jí)臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：腫瘤大小，組織學(xué)分級(jí)，BI-RADS分類，病灶內(nèi)有無(wú)鈣化點(diǎn)是病理學(xué)升級(jí)的影響因素，見(jiàn)表1。

表1 DCIS術(shù)后病理升級(jí)為DCISM、IBC的臨床病理學(xué)特征 [例(%)]

對(duì)上述4個(gè)相關(guān)因素與病理學(xué)升級(jí)的結(jié)果進(jìn)行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、病灶內(nèi)有無(wú)鈣化是病理學(xué)升級(jí)的獨(dú)立影響因素，腫瘤直徑>2 cm、組織學(xué)分級(jí)高、病灶內(nèi)存在鈣化的患者術(shù)后病理學(xué)升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)更高，見(jiàn)表2。

表2 DCIS術(shù)后病理升級(jí)為DCISM、IBC臨床病理學(xué)特征的多因素Logistic回歸分析

2.3 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 術(shù)后DCIS組未發(fā)現(xiàn)有腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性病例；術(shù)后病理升級(jí)的病例中，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.97%(28/187)，DCISM組腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率為3.28%(2/61)，IBC組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.63%(26/126)。術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率DCISM組和DCIS組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075)；而IBC組的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率高于DCIS組(P<0.001)和DCISM組(P=0.002)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 DCIS升級(jí)為IBC的危險(xiǎn)因素分析 對(duì)DCIS術(shù)后病理升級(jí)為IBC的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析，腫瘤直徑>2 cm，高組織學(xué)分級(jí)，病灶內(nèi)有鈣化是DCIS病理升級(jí)為IBC的危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表3。

表3 DCIS病理學(xué)升級(jí)為IBC的臨床病理學(xué)特征[例(%)]

乳腺密度是DCIS病理升級(jí)為IBC的獨(dú)立影響因素，在乳腺密度為D、C、B類的患者術(shù)后病理升級(jí)為IBC的風(fēng)險(xiǎn)低于乳腺密度為A類的患者，詳見(jiàn)表4。

表4 DCIS病理學(xué)升級(jí)為IBC臨床病理學(xué)特征的多因素Logistic回歸分析

3 討論

乳腺導(dǎo)管原位癌術(shù)后病理學(xué)升級(jí)的危險(xiǎn)因素包括腫瘤體積大、組織學(xué)分級(jí)高、超聲可見(jiàn)腫物、空芯針類型等[1,6,9]。但這些研究的樣本量大小不一，預(yù)測(cè)因素也不盡相同，部分結(jié)論甚至相互矛盾。盡管Kondo等[10]和James等[11]曾提出了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但目前為止，仍沒(méi)有公認(rèn)的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，約26%的穿刺診斷為DCIS的患者病理學(xué)升級(jí)為IBC，同時(shí)有4%～29.6%的DCIS患者升級(jí)為DCISM[1,9,12-13]。在本研究中，病理升級(jí)為DCISM和IBC的比例分別為17.53%和36.21%。多因素分析得出病理升級(jí)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括：腫瘤較大(>2 cm)，組織學(xué)分級(jí)較高，病灶內(nèi)有鈣化。術(shù)后病理升級(jí)為IBC者，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性升高，腋窩分期手術(shù)是不可避免的。

一項(xiàng)包括7 350個(gè)病例的Meta分析顯示,腫瘤大小是病理學(xué)升級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。另外，Lee等認(rèn)為核分級(jí)是導(dǎo)致病理升級(jí)的重要因素[14]。Kondo等認(rèn)為乳房鉬靶的可疑發(fā)現(xiàn)與最終病理學(xué)升級(jí)有關(guān)[10]。同樣，我們也發(fā)現(xiàn)鉬靶發(fā)現(xiàn)鈣化的患者更容易發(fā)生病理學(xué)升級(jí)。由于乳腺M(fèi)RI價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者術(shù)前并未進(jìn)行該檢查，在分析中，我們沒(méi)有納入乳腺M(fèi)RI的影像學(xué)特點(diǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)乳腺BI-RADS分類4B或4C的患者發(fā)生病理學(xué)升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于BI-RADS 5類的患者[15]。然而在本研究，我們發(fā)現(xiàn)BI-RADS分類越高的患者，其病理學(xué)升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)有更高的趨勢(shì)，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)乳腺較致密的乳腺癌患者術(shù)后病理學(xué)升級(jí)為IBC的風(fēng)險(xiǎn)較低，提示對(duì)于乳房體積較大、密度較小的乳腺癌患者，術(shù)前CNB來(lái)評(píng)估腫瘤的浸潤(rùn)性是不準(zhǔn)確的。

此外，其他預(yù)測(cè)因素中值得關(guān)注的是HER2,Ki-67[10,14,16-18]。但由于穿刺診斷的DCIS的IHC并不能用來(lái)指導(dǎo)全身治療，本研究中的CNB標(biāo)本極少做IHC檢測(cè)，因此HER2及Ki-67狀態(tài)未被納入分析。在本研究中，僅10.9%的患者接受保乳手術(shù)，相比于其他研究，保乳率較低。主要原因有：第一，中國(guó)乳腺癌患者的乳房比西方國(guó)家乳腺癌患者體積小，對(duì)于腫塊較大和多中心病變的乳腺癌患者，不得不選擇全切手術(shù)。第二，乳房重建技術(shù)以及義乳模型的完善足以滿足乳腺癌患者對(duì)美的追求。

既往的研究報(bào)道，DCIS患者腋窩轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為5%[1,19]，然而，由于穿刺病理會(huì)被低估，導(dǎo)致DCIS患者的腋窩陽(yáng)性率增加到10%～20%。在本研究中，總體人群腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率為8.05%。在DCIS組，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率為0(0/161)，若DCIS發(fā)生病理學(xué)升級(jí)，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率則增加到14.97%(28/187)。分組分析顯示，DCISM組和IBC組分別有3.28%(2/61)和20.63%(26/126)的患者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。分析發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率在DCIS組和DCISM組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而IBC組患者腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率明顯高于DCIS組和DCISM組。

綜上，腫瘤較大(>2 cm)，組織學(xué)分級(jí)較高，鉬靶發(fā)現(xiàn)鈣化的患者更有可能在最終病理上升級(jí)。相比之下，小腫塊(≤2 cm)組織分化較好，鉬靶下未發(fā)現(xiàn)鈣化的患者發(fā)生病理學(xué)升級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)更低，最終的病理更有可能是單純的DCIS，對(duì)于這些患者，腋窩分期可以省略。另外，隨著輔助放療和全身系統(tǒng)治療的持續(xù)進(jìn)展，對(duì)于腋窩臨床評(píng)估為陰性的患者，輔助治療或許可以替代腋窩手術(shù)治療。在未來(lái)，需要更多的前瞻性臨床研究來(lái)確定哪些患者可以避免腋窩分期。