李琦 唐以軍 王梅芳

作者單位：442000 湖北 十堰，湖北醫(yī)院學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

從細胞到生物體，死亡是所有生命的共同命運。細胞死亡對于細胞和機體正常發(fā)育及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)是必不可少的，當(dāng)細胞死亡調(diào)節(jié)失調(diào)時，會導(dǎo)致各種病理后果。近年來，隨著研究的深入，研究者根據(jù)細胞死亡時不同的形態(tài)學(xué)特征提出了壞死性凋亡、自噬性死亡、焦亡和鐵死亡等新的死亡類型。其中鐵死亡是2012年Dixon等人發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)性細胞死亡(RCD)形式，在多種疾病中扮演重要角色[1]。目前發(fā)現(xiàn)鐵死亡在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、腦損傷、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、糖尿病、急性腎功能衰竭等疾病中發(fā)揮重要作用。近幾十年來，由于人為和自然因素造成的環(huán)境問題，導(dǎo)致惡性和非惡性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率急劇上升，而鐵死亡的發(fā)現(xiàn)可能為解決呼吸系統(tǒng)疾病提供新思路。

鐵死亡概述

一、鐵死亡定義及概述

鐵是人體中含量最豐富的金屬元素之一，是維持人體細胞生長及生命活動所必需的微量元素。它在細胞氧的運輸、DNA的生物合成、ATP的合成及電子傳遞過程中都起著極其重要的作用[2]。此外，各種原因所致的鐵過量，特別是二價鐵(Fe2+)過量，極大的加速了人類飽和脂肪酸的脂質(zhì)過氧化[3]。在線粒體氧化磷酸化過程中，細胞在產(chǎn)生ATP的同時產(chǎn)生活性氧(ROS)，過量的ROS可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接或間接損害蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等生物分子的合成及代謝過程，導(dǎo)致細胞損傷或者死亡，這種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡形式稱為鐵死亡[1，4]。鐵死亡不同于凋亡、壞死等細胞死亡方式，是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化和ROS積累為特征的新型細胞死亡形式(見圖1)。

鐵死亡與凋亡、壞死和自噬在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和調(diào)控機制上均有明顯區(qū)別。在電子顯微鏡下鐵死亡不會出現(xiàn)類似凋亡過程中發(fā)生的染色質(zhì)凝集、線粒體膜電位消失，壞死過程中發(fā)生的質(zhì)膜破裂，或者自噬過程中出現(xiàn)的雙層自噬空泡形成的形態(tài)學(xué)變化；相反，它主要表現(xiàn)為細胞質(zhì)膜完整，線粒體變小、膜密度增加、線粒體嵴減少或消失[1]。鐵死亡在生物化學(xué)上主要表現(xiàn)為細胞脂質(zhì)過氧化水平增加、ROS增加、細胞內(nèi)鐵增加，谷胱甘肽耗竭，谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性下降等。鐵死亡在遺傳水平上涉及多種基因，尤以IREB2、RPL8、CS、ATP5G3、TTC35、ACSF2等調(diào)節(jié)鐵代謝基因顯著[1]。鐵死亡的激活劑包括Erastin、柳氮磺胺吡啶、索拉非尼、青蒿琥酯、順鉑、對乙酰氨基酚等，抑制劑包括去鐵胺(DFO)、甲磺酸去鐵胺等鐵離子螯合劑、Feroptosis-1(Fer-1)、Liproxstatin-1(Lip-1)、維生素E、生育酚等親脂性抗氧化劑(見圖1)，壞死、凋亡、自噬等抑制劑均不能抑制鐵死亡的發(fā)生。

二、鐵死亡的調(diào)控機制

1 鐵代謝

鐵是通過Fenton反應(yīng)催化脂質(zhì)ROS生成的重要因素，對細胞發(fā)生鐵死亡起著至關(guān)重要的作用。正常組織中鐵通過微妙的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)保持平衡。細胞外的鐵，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)進入細胞內(nèi)，進入細胞內(nèi)的鐵主要以鐵蛋白的形式儲存，細胞內(nèi)多余的鐵由膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN)輸出細胞，再次參與體內(nèi)的鐵循環(huán)，以維持細胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)。Hepcidin由肝細胞產(chǎn)生是全身鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)PN是哺乳動物中目前唯一已知的調(diào)控細胞內(nèi)鐵輸出的蛋白[5]。Hepcidin通過與FPN結(jié)合，導(dǎo)致其水解，從而減少FNP介導(dǎo)的細胞內(nèi)鐵向細胞外轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致細胞內(nèi)鐵含量增加[6]。增加鐵攝取或者減少鐵輸出都會導(dǎo)致細胞內(nèi)Fe2+增加，F(xiàn)e2+與過氧化氫(H2O2)發(fā)生Fenton反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)氧化還原反應(yīng)失調(diào)，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)過度，促進細胞發(fā)生鐵死亡。Fe2+可以通過TF介導(dǎo)的鐵攝取或者鐵蛋白自噬而升高[7]。核受體輔激活因子4(NCOA4)可特異性的識別、結(jié)合鐵蛋白，并介導(dǎo)鐵蛋白在溶酶體內(nèi)由Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+，釋放到胞漿中成為游離鐵，該過程稱為鐵自噬[8]。有研究表明敲除NCOA4可降低細胞對鐵死亡的敏感性[9]。鐵結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白2(IREB2)是編碼鐵代謝的主要調(diào)節(jié)因子，沉默IREB2可以顯著降低細胞對鐵死亡的敏感性[1]。此外熱休克蛋白β-1(HSPB1)、CDGSH鐵硫域蛋白1(C1SD1)、核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)，也可以通過直接或間接調(diào)節(jié)鐵代謝，進而調(diào)節(jié)鐵死亡[10-12]。

2 氨基酸與谷胱甘肽代謝

氨基酸代謝與鐵死亡調(diào)節(jié)密切相關(guān)。在體內(nèi)氨基酸需要在特定轉(zhuǎn)運蛋白的幫助下進入細胞內(nèi)。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體(cystine/ glutamate antiporter system x c-，system xc-)就是這樣的氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白體之一，其由二硫鍵連接的調(diào)節(jié)亞單位溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2)和催化亞單位溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)組成，可以將細胞外的胱氨酸與細胞內(nèi)的谷氨酸以1:1的比例交換，將胱氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)并轉(zhuǎn)化為半胱氨酸合成谷胱甘肽[13]。有研究表明細胞外谷氨酸濃度升高可以抑制XC-系統(tǒng)，誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡。在XC-敲除的小鼠中，細胞外谷氨酸濃度降低，可免受神經(jīng)毒物的傷害[14]。

在哺乳動物細胞中，谷胱甘肽主要以還原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)形式存在。谷胱甘肽含量通過合成、利用、代謝和外排的調(diào)節(jié)方式處于動態(tài)平衡[15]。在生理條件下，GSH是主要形式，占98%以上，而GSSG不到1%。GSH參與許多細胞代謝活動，包括ROS的清除，DNA和蛋白質(zhì)的合成，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]，是哺乳動物對抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵物質(zhì)。大部分由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸在谷氨酸-半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GSS)的催化下產(chǎn)生[17]。因此，胱氨酸和半胱氨酸的利用率影響GSH的生物合成。鐵死亡可以由抑制谷胱甘肽的生物合成或阻斷細胞從外環(huán)境獲取胱氨酸，進而導(dǎo)致GSH耗竭來觸發(fā)。

3 脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝也與鐵死亡密切相關(guān)。與不飽和及單不飽和脂肪酸相比，多不飽和脂肪酸(PUFA)對脂質(zhì)過氧化更敏感，多不飽和脂肪酸的數(shù)量和定位決定了細胞中發(fā)生的脂質(zhì)過氧化程度，向細胞提供PUFA可以提高它們對鐵死亡的敏感性[18]。游離PUFA是合成脂質(zhì)信號介體的底物，然而它們必須酯化成膜磷脂并經(jīng)歷氧化才能傳遞鐵死亡信號。因此，這些PUFA的輔酶衍生物的形成及其與磷脂結(jié)合是產(chǎn)生鐵死亡信號的必要條件。兩種酶，?；o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)參與細胞膜中多不飽和脂肪酸-PE(PUFA-PE)的生物合成和重塑。隨著ACSL4的激活，游離的PUFA可以在LPCAT3的幫助下酯化，并結(jié)合到膜磷脂中，生成PUFA-PE。因此ACSL4的上調(diào)被認為是鐵死亡的生物標(biāo)志物和貢獻者。PUFA-PE可以通過促進脂氧合酶(LOXs)介導(dǎo)的酶促反應(yīng)形成脂質(zhì)氫過氧化物，細胞內(nèi)LOXs的耗盡可以防止erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，這表明LOXs促進細胞發(fā)生鐵死亡[19]。

4 其他機制

在哺乳動物體內(nèi)GPX4可以通過兩個GSH分子作為電子供體將有毒的脂質(zhì)過氧化氫還原為無毒的磷脂醇，并產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽(GSSG)與脂質(zhì)過氧化作用對抗[20]。藥物抑制或遺傳學(xué)上GPX4低表達都可以促進ROS的產(chǎn)生，進而誘導(dǎo)細胞發(fā)生鐵死亡[21]。除GPX4外，抗Nrf2的過度激活可能通過血紅素加氧酶1(HO-1)介導(dǎo)的亞鐵離子催化ROS代謝來誘導(dǎo)鐵死亡[22]。Nrf2也可以通過上調(diào)系統(tǒng)X c-來保護細胞避免發(fā)生鐵死亡[23]。甲羥戊酸途徑可以合成輔酶Q10，輔酶Q10在細胞膜上具有抗氧化功能，是一種內(nèi)源性鐵死亡的抑制劑[24]。

鐵死亡與呼吸系統(tǒng)疾病

一、鐵死亡與COPD

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以進行性、不可逆性氣流受限為特征的慢性肺部疾病，預(yù)計到2020年將成為全球第四大死亡原因[25]。盡管COPD的病因眾多，但吸煙仍是COPD最重要的病因。目前有研究表明鐵死亡與吸煙及COPD的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，為探究COPD新的防治方法提供了方向。

Park等用整支香煙煙霧冷凝物(WCSC)處理人支氣管上皮細胞BEAS-2B細胞，發(fā)現(xiàn)WCSC處理的細胞線粒體濃縮，體積減少呈現(xiàn)出鐵死亡的形態(tài)特征。對WCSC處理后的細胞總RNA進行微陣列分析發(fā)現(xiàn)鐵結(jié)合核蛋白(PIR)的基因表達上調(diào)最多，NQO1、Hmox1等抗氧化相關(guān)基因的表達明顯增強，對差異表達基因進行富集分析發(fā)現(xiàn)WCSC可激活鐵死亡關(guān)信號通路，對上調(diào)基因進行信號通路分析發(fā)現(xiàn)鐵的吸收/釋放和氧化應(yīng)激途徑與之密切相關(guān)[26]。Yoshida等發(fā)現(xiàn)香煙煙霧(CS)誘導(dǎo)人支氣管上皮細胞(HBECs)24 h后細胞內(nèi)呈現(xiàn)明顯的脂質(zhì)過氧化，電鏡下細胞呈現(xiàn)鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征，使用鐵螯合劑DFO、特異性的鐵死亡抑制劑Fer-1和Lip-1分別預(yù)處理細胞后可以明顯改善CS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化、鐵離子增加和細胞死亡，而壞死抑制劑necrostatin-1和凋亡抑制劑zVAD-FMK對CS所致的細胞死亡改善不明顯。敲除GPX4可顯著增強CSE誘導(dǎo)的HBECs和A549細胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化和細胞死亡，且細胞內(nèi)線粒體膜密度增加更為明顯，這些研究表明在體外實驗中，鐵死亡是CS誘導(dǎo)支氣管上皮細胞死亡的主要原因。在體內(nèi)實驗中，暴露于CS的GPX4基因敲除鼠較野生型小鼠支氣管上皮細胞游離鐵增加，小鼠氣道和肺組織均漿中游離鐵水平明顯增高，且小鼠肺組織中氣道上皮細胞、肺泡上皮細胞死亡明顯增加，灌洗液中炎性細胞及促炎因子表達明顯增加，而GPX4基因過表達的小鼠，以上特征均明顯減弱。在人體中COPD患者的HBECs中GPX4明顯低于從不吸煙者和吸煙的非COPD患者，且GPx4的表達水平與FEV1/FVC的百分率呈正相關(guān)，電鏡下COPD患者的氣道上皮細胞表現(xiàn)出明顯的鐵死亡形態(tài)學(xué)特征，而不吸煙者的氣道上皮細胞不會表現(xiàn)出這種變化[27]。Sampilvanjil 等的研究進一步證明鐵死亡在香煙提取物(CSE)誘導(dǎo)的平滑肌細胞死亡中發(fā)揮重要作用[28]。這些研究表明鐵死亡在COPD發(fā)生發(fā)展中可能扮演著至關(guān)重要的作用，鐵死亡抑制劑可能是治療及阻止COPD進展的一個新療法。

二、鐵死亡與肺纖維化

肺纖維化是一種慢性進行性的間質(zhì)性肺病，金屬粉塵、灰塵、射線等職業(yè)環(huán)境，病毒感染、胃食管反流等病理因素都可以導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生，還有一部分病因不明的稱為特發(fā)性肺纖維化(IPF)。肺纖維化最顯著的病理特征是纖維化病灶的形成，在肺內(nèi)成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞導(dǎo)致大量細胞外基質(zhì)沉積，膠原積聚，肺泡結(jié)構(gòu)破壞最終導(dǎo)致正常肺組織結(jié)構(gòu)破壞[29]。研究表明，IPF患者肺中的總鐵水平、鐵相關(guān)氧自由基和含鐵巨噬細胞較對照組均有所增加[30]。肺內(nèi)過量鐵的積累已被證明與IPF患者肺部的血管異常、肺動脈高壓相關(guān)，這就為肺纖維化過程中發(fā)生鐵死亡提供了條件。

Gong Yue等的研究表明TGF-β1處理的HFL1細胞a-SMA、COL I表達升高，呈現(xiàn)纖維化的特征，同時電鏡下該細胞線粒體體積縮小、線粒體嵴減小，GPX4降低，呈現(xiàn)鐵死亡的特征，F(xiàn)er-1可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的ROS、MDA、a-SMA、COL I升高和GPX4降低，說明Fer-1可以通過抑制脂質(zhì)過氧化和促進GPX4的表達，來抑制鐵死亡進而抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化[31]。Li Xuan等利用C57BL/6小鼠構(gòu)建放射性肺纖維化模型，與對照組相比實驗組小鼠血清炎性細胞因子水平明顯增加，肺組織中HYP、膠原沉積明顯增加，肺組織切片呈現(xiàn)明顯的纖維化特征，小鼠肺組織中ROS明顯增加，GPX4降低，而鐵死亡抑制劑Lip-1可抑制實驗組小鼠肺組織膠原沉積，降低HYP、ROS含量，減輕血清炎性因子釋放，增加肺組織GPX4水平[32]。Wang Yan等研究發(fā)現(xiàn)用PM2.5誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞內(nèi)鐵含量增加、脂質(zhì)過氧化和氧化還原平衡失調(diào)，進而導(dǎo)致細胞發(fā)生鐵死亡與分泌炎癥因子。而Fer-1和鐵螯合劑甲磺酸去鐵胺減少內(nèi)皮細胞死亡，降低炎癥因子分泌[33]。故鐵死亡在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要作用，為治療肺纖維化提供了一個新思路。

三、急性肺損傷

急性肺損傷(ALI)是一種由各種肺內(nèi)肺外因素所致的肺部炎癥細胞浸潤，導(dǎo)致肺組織間質(zhì)水腫、肺泡-毛細血管屏障功能損害和肺泡上皮損傷，以氣體交換障礙為特征的致命疾病。目前已有研究表明鐵死亡在ALI的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

周航等研究發(fā)現(xiàn)在油酸(OA)誘導(dǎo)ALI小鼠模型中，較正常對照組OA組電鏡下肺泡II型上皮細胞呈現(xiàn)出線粒體皺縮、線粒體膜破裂的典型鐵死亡形態(tài)學(xué)特征，肺組織中PTGS2mRNA、丙二醛、鐵離子含量增加，GSH、GPX4表達降低[34]。Liu Pengfei等通過脂多糖(LPS)誘導(dǎo)建立體內(nèi)、體外ALI模型，LPS誘導(dǎo)的人支氣管上皮細胞中MDA、4-HNE、鐵離子、Hepcidin表達增加，SLC7A11、GPX4表達下降，表明LPS誘導(dǎo)人支氣管上皮細胞促進其發(fā)生鐵死亡，而Fer-1可以減少LPS誘導(dǎo)的細胞死亡。在LPS誘導(dǎo)的小鼠模型中，肺組織MDA、4-HNE、鐵離子、Hepcidin、PTGS2表達增加，GPX4、SCL7A11表達降低，而Fer-1可以減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥反應(yīng)[35]。邵強等研究發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導(dǎo)的人支氣管上皮細胞中，鐵死亡激活劑Erastin能夠放大LPS誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)釋放[36]。進一步研究表明在ALI中nrf2可以通過促進HO-1和SLC7A11的表達，抑制鐵死亡，從而對ALI起到保護作用[37]，為治療ALI提供了新方向。

四、鐵死亡與結(jié)核

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染所致的一種傳染性疾病。從史前以來，結(jié)核病就一直威脅著人類健康，至今結(jié)核仍是單一感染源造成死亡的主要原因。由于缺乏有效的成人肺結(jié)核疫苗，及多耐藥結(jié)核的發(fā)病率逐年增高，研發(fā)新的抗結(jié)核藥物意義重大。

已有大量研究表明，結(jié)核與血清鐵密切相關(guān)。據(jù)報道，體內(nèi)鐵水平的增加與患活動性肺結(jié)核病風(fēng)險和結(jié)核感染小鼠體內(nèi)細菌負荷增加相關(guān)[38]。相反，影響鐵利用率的鐵螯合劑和宿主或細菌基因的突變通常會限制結(jié)核病原體的生長。此外，結(jié)核分枝桿菌感染會誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1其能將血紅素降解為游離鐵[39]。Amaral等的研究發(fā)現(xiàn)在體外結(jié)核分枝桿菌感染小鼠巨噬細胞會促進小鼠巨噬細胞內(nèi)游離鐵、線粒體超氧化物和脂質(zhì)過氧化增加，GSH和Gpx4水平降低，這些都是鐵死亡的重要特征。Amaral等人還發(fā)現(xiàn)在低感染復(fù)數(shù)(MOI=1)時，在無鐵培養(yǎng)皿中，結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細胞不會發(fā)生細胞死亡，而在高鐵培養(yǎng)皿中細胞24小時死亡明顯增加，且伴有線粒體超氧化物和脂質(zhì)過氧化物的升高；而使用鐵螯合劑吡哆醛異煙酰腙(PIH)和Fer-1可以減少結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化從而減少細胞死亡。在結(jié)核分枝桿菌感染的人單核細胞來源的巨噬細胞中，F(xiàn)er-1也可以抑制細胞死亡。在結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠模型中，感染小鼠肺組織中GPX4mRNA的表達顯著低于未感染的動物，感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠在肺組織勻漿中顯示出高水平的脂質(zhì)過氧化，接受Fer-1治療的感染小鼠中，F(xiàn)er-1不僅能減少感染小鼠的肺壞死，而且還能顯著地降低感染小鼠肺和脾臟的細菌數(shù)量[40]。以上的證據(jù)表明，鐵死亡與結(jié)核分枝桿菌感染的病理過程密切相關(guān)，抑制鐵死亡可以抑制結(jié)核感染及炎癥反應(yīng)。

五、鐵死亡與肺癌

肺癌是全球最常見和最致命的惡性腫瘤之一，嚴重危害人類健康。目前肺癌的治療手段包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療、分子靶向治療等，但大部分患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，導(dǎo)致病情惡化，因此研究肺癌的發(fā)生發(fā)展及耐藥機制十分重要。

已有研究報道，鐵代謝失調(diào)與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在肺癌患者的血清、支氣管肺泡灌洗液(BAL)和呼氣冷凝液中發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平升高[41]。TFR1在88%的非小細胞肺癌患者中升高，而EGFR通過促進TFR1的高表達調(diào)節(jié)細胞鐵穩(wěn)態(tài)，增加細胞內(nèi)鐵的輸入，促進肺癌的發(fā)展[42]。研究表明在肺癌組織中GPX4高表達，提示預(yù)后不良[43]。近期Alvarez 等研究表明在肺癌細胞系和組織中鐵硫簇生物合成酶(NSF1)表達增高，且在高氧環(huán)境下NSF1明顯緩解了肺癌細胞發(fā)生鐵死亡，抑制NSF1能誘導(dǎo)腫瘤細胞攝取大量鐵并釋放細胞內(nèi)儲存鐵，與抑制半胱氨酸轉(zhuǎn)運協(xié)同作用，促進腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡[44]。Huang Chaoli等發(fā)現(xiàn)鐵死亡激活劑Erastin可以通過促進p53表達上調(diào)，細胞內(nèi)ROS增加，抑制SLC7A11表達，抑制肺癌細胞增殖[45]。Chen Peng等的研究進一步表明毛蘭素(Erianin)處理肺癌細胞后，細胞發(fā)生ROS增加、脂質(zhì)過氧化和GSH耗竭等鐵死亡的特征，F(xiàn)er-1、Lip-1可抑制Erianin誘導(dǎo)的細胞死亡和抑制細胞遷移，而壞死抑制劑、凋亡抑制劑和自噬抑制劑不能抑制Erianin的作用。進一步的研究表明Erianin通過激活Ca2+/CaM信號通路激活鐵死亡[46]。Gai Chengcheng等的研究表明Erastin和APAP協(xié)同作用，通過調(diào)節(jié)核因子紅系2相關(guān)因子2(Nrf2)的核轉(zhuǎn)位促進NSCLC細胞發(fā)生鐵死亡[47]。Pan Xiaofen等的研究表明Erastin可以通過激活鐵死亡增加A549和H460對射線的的敏感性[48]。Li Yu等的研究表明Erastin和sorafenib不僅可以通過聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)肺癌細胞發(fā)生鐵死亡，而且可以通過抑制nrf2/xCT通路誘導(dǎo)順鉑耐藥的肺癌細胞發(fā)生鐵死亡[49]。上述研究均表明鐵死亡在肺癌發(fā)生發(fā)展及耐藥機制方面發(fā)揮重要作用，鐵死亡有望成為治療肺癌的新方向。

結(jié)束語

越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡與COPD、肺結(jié)核、肺癌等多種肺部疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)(見表1)。但鐵死亡與肺部疾病的研究尚處于早期階段，大部分研究僅揭示了呼吸系統(tǒng)疾病中存在鐵死亡現(xiàn)象，但其具體機制尚不明確。有研究顯示黃芩素、槲皮素、青蒿素類衍生物、異甘草酸鎂等傳統(tǒng)中藥組分在COPD、哮喘、肺纖維化、急性肺損傷、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病中均能發(fā)揮重要保護作用，而黃芩素、槲皮素等傳統(tǒng)中藥成分可以抑制細胞發(fā)生鐵死亡，青蒿素類衍生物、異甘草酸鎂等中藥成分可以激活鐵死亡，這些藥物對鐵死亡的誘導(dǎo)差異，為我們進一步探究鐵死亡誘導(dǎo)劑和抑制劑在呼吸系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用提供方向。

表1 鐵死亡和肺部疾病

圖1 鐵死亡分子機制

總之，作為一種新型的細胞死亡形式，鐵死亡與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，進一步探究鐵死亡與疾病發(fā)生發(fā)展的具體機制和鐵死亡在同一疾病不同階段的干預(yù)措施，有助于我們加深對肺部疾病的認識，以期為肺部疾病提供更精準的治療。