劉海林

(鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院 神經(jīng)內科，河南 洛陽 471000)

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化綜合癥(chronic lymphocytic inflammation with pontiile perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)，是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以淋巴細胞浸潤為主，對類固醇激素敏感[1]。本研究檢索了國內CLIPPERS相關文獻，對其臨床特征、影像結果、治療方法等進行分析和總結。

1 病例檢索

1.1 檢索方法以“CLIPPERS ”“CLIPPERS綜合征”“類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥”“對激素治療敏感的慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化征”“類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋小腦血管周圍強化征”“慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化征”為關鍵詞或主題，在中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、維普全文數(shù)據(jù)庫檢索。

1.2 納入病例通過對國內文獻檢索，發(fā)現(xiàn)CLIPPERS相關文獻多為案例報道。排除有關CLIPPERS的綜述，最終納入截至2020年7月31日發(fā)表的文獻25篇，包括28個病例。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以頻數(shù)(n)和率(%)表示。記錄患者的發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、臨床特點及相關檢查等資料。

2 結果

2.1 CLIPPERS判斷標準檢索結果顯示，CLIPPERS無統(tǒng)一診斷標準。結合文獻歸納出下列要點：(1)亞急性起病，以腦干和小腦癥狀為主，病情逐漸加重；(2)MRI增強掃描顯示，腦干、小腦有“胡椒粉”樣強化病灶；(3)腦組織活檢見血管周圍T淋巴細胞浸潤；(4)對類固醇激素敏感；(5)無其他疾病證據(jù)[2-4]。

2.2 患者的一般資料統(tǒng)計25篇文獻中包括28個病例。其中，男11例(39.3%)，發(fā)病年齡11～73歲，平均(37.2±21.1)歲。女16例(57.1%)，發(fā)病年齡12～73歲，平均(38.6±21.7)歲。1例性別不詳。見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 CLIPPERS首發(fā)癥狀與臨床表現(xiàn)(1)首發(fā)癥狀。27例首發(fā)癥狀描述清楚，1例未進行描述。首發(fā)癥狀：10例(37%)共濟失調，5例(18.5%)頭暈，4例(14.8%)復視，4例(14.8%)肢體運動障礙，3例(11.1%)肢體感覺異常，2例(7.4%)頭痛、面部感覺異常，吞咽困難、耳鳴、言語不清、周圍神經(jīng)病變各1例(3.7%)。(2)臨床表現(xiàn)：24例(85.7%)共濟失調，15例(53.6%)頭暈，10例(35.7%)復視、飲水嗆咳、肢體運動障礙，8例(28.6%)眼震，7例(25.0%)構音障礙、頭痛，6例(21.4%)肢體感覺障礙。

2.4 CLIPPERS其他檢查結果(1)6例(21.4%)患者完善了病理檢查，1例見CD3+T和CD20+B浸潤及膠質細胞增生；1例反復發(fā)病9 a，左側額葉側腦室前角病理結果示血管周圍大量CD3+T細胞聚集；2例腦內病變活檢顯示，膠質細胞增生，小血管周圍有較多淋巴細胞及漿細胞浸潤；免疫組織化學顯示，CD20+，CD3+，CD34。(2)腦脊液檢查顯示，11例(39.3%)蛋白質水平升高，5例(17.9%)腦脊液IgG陽性，1例腦脊液IgA陽性，2例腦脊液白細胞計數(shù)升高。2例接受寡克隆區(qū)帶檢查，結果均呈陰性。(3)28例頭顱影像學檢查結果顯示，25例(89.3%)核心病灶累及橋腦，1例(3.5%)累及中腦，1例(3.5%)累及延髓，1例(3.5%)累及小腦蚓部。

2.5 治療及預后2例接受激素治療，2例接受激素聯(lián)合免疫球蛋白治療，1例接受激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，1例接受激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療。接受治療后患者病情均不同程度好轉，1例出現(xiàn)干燥綜合征，2例最后確診為淋巴瘤，按淋巴瘤治療，病情尚穩(wěn)定。

3 討論

CLIPPERS屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，在2010年由Pittock等[2]首先描述，為一類具有特征性臨床表現(xiàn)、影像特點以及病理改變的疾病。MRI顯示，CLIPPERS患者腦干(以橋腦為著)呈現(xiàn)“胡椒粉”樣改變，病理學特征為炎癥細胞(T淋巴細胞為主)浸潤血管周圍。但因其無特征性生物標志物，未能明確CLIPPERS的疾病分類[5]，故有人認為CLIPPERS應該為一組綜合征。目前，國外關于CLIPPERS的報道較多，多見于北美與歐洲，國內報道病例不多，且均為個案。本研究經(jīng)過文獻檢索及病例甄別，納入25篇文獻，包括28個病例，分析總結其臨床特點和診療過程，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識，減少漏診或誤診。

CLIPPERS常伴隨腦干、小腦、顱神經(jīng)受損[2,6-8]，其中以腦干受損為主。文獻總結顯示，患者首發(fā)癥狀包括共濟失調、復視、頭暈、肢體運動障礙、肢體感覺異常、頭痛、面部感覺異常、耳鳴、構音障礙、飲水嗆咳、周圍神經(jīng)病變等，說明患者的首發(fā)癥狀不一定限于腦干或小腦損傷時的表現(xiàn)，增加了診斷難度。隨著患者病情進一步進展，其他癥狀逐漸出現(xiàn)，該研究對患者的臨床表現(xiàn)逐一甄別，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)頻率由高到低依次為共濟失調、頭暈、復視、飲水嗆咳、肢體運動障礙、眼震、構音障礙、頭痛、肢體感覺障礙，且患者的癥狀為上述不同癥狀的組合，不存在單一癥狀病例。自首例CLIPPERS被報道以來，有多例初診為CLIPPERS的患者，隨著病情進展及檢查的完善，最終確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性淋巴瘤。有報道指出，1例CLIPPERS患者隨診2 a后，根據(jù)其臨床特征、實驗室及影像學結果，最終考慮為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫[9]。目前CLIPPERS診斷標準仍未統(tǒng)一，大多數(shù)專家推薦的標準源自CLIPPERS核心特征：特征性的臨床表現(xiàn)、典型的影像學特點，再結合腦脊液及其他實驗室檢查排除其他疾病。

CLIPPERS患者典型的影像表現(xiàn)：腦橋、小腦腳、小腦出現(xiàn)“胡椒粉”樣強化灶，病灶向下可延伸至延髓尾部、頸髓，向上可延伸至中腦，甚至延伸至幕上區(qū)域[4,10-13]。病灶特點：距離腦橋越遠，病灶數(shù)目越少，體積越小[2]。28例患者頭顱MRI增強掃描顯示，25例累及腦橋，3例分別累及中腦、延髓、小腦蚓部，且每個病例磁共振增強掃描結果符合距離腦橋越遠，病灶數(shù)目越少、病灶越小的特征。分析磁共振結果顯示的累及部位，除了腦橋，小腦和大腦皮層亦累及較多，具體原因有待進一步大數(shù)據(jù)研究。

盡管CLIPPERS的發(fā)病機制仍不明確，其腦脊液、血液等實驗室檢查亦無特異性指標，但研究顯示，免疫沖擊治療對CLIPPERS患者有效。所以，CLIPPERS被認為是一種自身免疫性疾病[1,14-15]。數(shù)據(jù)顯示，CLIPPERS患者接受激素治療，或接受激素聯(lián)合免疫球蛋白或免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤)治療后癥狀好轉，說明CLIPPERS對激素敏感，但仍需大量研究以摸索具體的激素治療方案。

CLIPPERS的臨床表現(xiàn)與干燥綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)肉樣瘤病、神經(jīng)白塞病、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、急性播散性腦脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、組織細胞增生癥、淋巴瘤、副腫瘤綜合征、膠質瘤等相似，需臨床醫(yī)生認真鑒別。早診斷、早治療可改善患者的臨床癥狀，提高生活質量。該研究回顧性分析28例患者的臨床資料，經(jīng)過對臨床資料的分析和總結，為國內CLIPPERS的早期診斷提供了初步依據(jù)。但是該研究病例數(shù)偏少，大多數(shù)病例缺乏病理證實，存在一定的局限性。