茹閃閃

(郟縣中醫(yī)院 藥劑科，河南 平頂山 467100)

注射用燈盞花素為中藥注射劑，主要成分為野黃苓苷，可減弱血管阻力，增加腦血流灌注量，改善局部微循環(huán)，清除氧自由基，抑制血小板凝集，在心腦血管疾病治療中具有良好作用[1]，且近年來相關研究證實，注射用燈盞花素亦可用于肝損傷、糖尿病腎病、骨性關節(jié)炎等疾病的輔助治療[2]。但中藥注射劑易與溶媒產(chǎn)生配伍禁忌，選擇合適溶媒配伍可保證用藥安全，隨注射用燈盞花素在臨床上的廣泛應用，其輸液不穩(wěn)定、藥品不良反應的相關報道也逐漸增多[3]。目前臨床對注射用燈盞花素所選溶媒存在多樣性，本研究分析50 mg劑量下該藥物與不同溶媒配伍后的穩(wěn)定性，以期為臨床提供有效參考。

1 儀器與藥品

1.1 實驗儀器(1)高效液相色譜儀(美國安捷倫，型號：1260型)；(2)pH計(德國梅特勒托利多，型號：ELTA32)；(3)電子天平(賽多利斯，型號：CPA225D)；(4)紫外分光光度計(日本島津，型號：UV2450)；(5)不溶解性微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器，型號：GWF-8JD)。

1.2 藥品與試劑注射用燈盞花素(湖南恒生制藥股份有限公司，國藥準字Z43021046)；9 g·L-1氯化鈉注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液、100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液均由四川科倫藥業(yè)股份有限公司提供；野黃芩苷對照品由中國食品藥品檢定研究院提供；水為純化水；甲醇為色譜純(美國Fisher公司)。

2 方法與觀察指標

2.1 溶液配置方法

2.1.1配伍溶液 確認藥品包裝、性狀、有效期符合標準后，使用一次性無菌注射器抽取滅菌注射用水注入50 mg注射用燈盞花素中搖勻，待藥物完全溶解后分別加至250 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液、100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液中，混合均勻，室溫避光密封保存，待用。

2.1.2對照品溶液 野黃芩苷對照品真空干燥24 h后，取適量精密稱定，置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解，超聲處理30 min，制成每1 mL含野黃芩苷0.2 mg的溶液，混合均勻，室溫避光密封保存，待用。溶液配制操作均嚴格遵守臨床用藥配制原則在100級層流潔凈工作臺上規(guī)范進行。

2.2 觀察指標分別于0、2、4、6、8 h取樣，根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版[4]中方法評估各配伍溶液穩(wěn)定性，包括外觀、pH值、不溶性微粒、有效成分(野黃芩苷)、雜質變化情況，各溶液樣本均連續(xù)檢測3次，取平均值作為最終結果。(1)外觀。于白色、黑色背景下肉眼觀察各配伍溶液標本顏色、澄清度等外觀性狀變化。(2)pH值。采用pH計平行測定各溶液標本pH值，各時間點數(shù)據(jù)相對標準偏差<5.0%即未出現(xiàn)明顯變化。(3)不溶性微粒。將溶液標本置于燒杯中，采用不溶解性微粒分析儀測定不溶性微粒數(shù)量。每1 mL中含≥10 μm的微粒數(shù)不得超過25粒，含≥25 μm的微粒數(shù)不得超過3粒。(4)高效液相色譜法測定方法的建立。①色譜條件：Ultimate XB-C 18色譜柱(250.0 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為甲醇-質量分數(shù)為0.1%磷酸溶液(體積比為40∶60)，流速為1.0 mL·min-1，柱溫為30 ℃，進樣量為5 μL，檢測波長為335 nm，理論板數(shù)按野黃芩苷峰計算應≥5 000。②線性關系：取對照品溶液，至進樣器小瓶自動進樣檢測，以進樣量(x，μg)為橫坐標，峰面積(y)為縱坐標，進行線性回歸，根據(jù)所得線性回歸方程，計算得出所測成分。(5)野黃芩苷。精密吸取溶液標本自動進樣，測定其峰面積，計算野黃芩苷，以 0 h為100%，計算各時間點相對百分。(6)雜質。精密吸取溶液標本自動進樣，按面積歸一化法計算，各雜質峰面積之和需≤總峰面積2%。

3 結果

3.1 外觀變化觀察結果顯示，僅100 g·L-1葡萄糖注射液配伍溶液標本于放置8 h時出現(xiàn)輕微渾濁，其他各時間點各溶液標本均呈現(xiàn)出淡黃色、澄明狀態(tài)，顏色無明顯變化，未見沉淀、氣泡生成。

3.2 pH值各溶液標本8 h內pH值在正常范圍內有輕微變化，變化幅度不明顯，pH值穩(wěn)定，且均在靜脈輸液允許范圍內。見表1。

表1 溶液標本pH值變化

3.3 不溶性微粒100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液配伍溶液標本放置8 h時，含≥10 μm的微粒數(shù)超過每毫升25粒，其他各時間點各溶液標本微粒數(shù)均符合規(guī)定。見表2。

表2 不溶性微粒變化(粒·mL-1)

3.4 野黃芩苷各溶液標本8 h內野黃芩苷在正常范圍內有輕微變化，變化幅度不明顯，穩(wěn)定。見表3。

表3 溶液標本8 h內野黃芩苷變化

3.5 雜質各溶液標本8 h內總雜質未見明顯變化，且均在靜脈輸液允許范圍內。見表4。

表4 溶液標本8 h內總雜質變化

4 討論

與片劑、膠囊等燈盞花素其他劑型比較，注射用燈盞花素具有藥效迅速、可滿足急、重癥患者需求的特點，臨床應用較為廣泛，但易因配伍不當、配伍溶液放置時間過長影響治療效果及安全性[5]。

相關藥理研究表明，野黃芩苷是注射用燈盞花素中的重要活性成分，屬于黃酮苷類化合物，療效確切[6]，故本研究將其作為目標有效成分，選擇甲醇進行溶解實施測定。結果顯示，各溶液標本8 h內野黃芩苷在正常范圍內有輕微變化，變化幅度不明顯，性質穩(wěn)定，均符合供注射用≥98.0%的要求。此外，外觀、pH值、不溶性微粒、雜質變化等亦是反映配伍溶液穩(wěn)定性的重要指標。本研究結果顯示，注射用燈盞花素與9 g·L-1氯化鈉注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液配伍后8 h內各穩(wěn)定性指標均無明顯變化，與100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液配伍后6 h內各穩(wěn)定性指標均無明顯變化，但8 h時100 g·L-1葡萄糖注射液配伍溶液標本出現(xiàn)輕微渾濁，與50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液配伍溶液標本含≥10 μm的微粒數(shù)均超過每毫升25粒。野黃芩苷中含有酚羥基，顯酸性[7]，注射用燈盞花素說明書中指出其與PH<4.2的酸性溶媒配伍時易使藥物析出，而氯化鈉注射液的pH值范圍為4.5～7.0，葡萄糖注射液pH值范圍為3.2～6.5，葡萄糖氯化鈉注射液pH值范圍為3.5～5.5[8]，雖然說明書中注射用燈盞花素溶媒包括葡萄糖注射液，但其pH值難以保證均在4.2及以上，仍存在藥物析出、渾濁等潛在性安全隱患，因此建議臨床最好選擇9 g·L-1氯化鈉注射液配伍使用，并盡量在8 h內輸注完畢，不建議與100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化鈉注射液配伍使用，同時盡量避免與50 g·L-1葡萄糖注射液配伍使用。

綜上可知，9 g·L-1氯化鈉注射液是注射用燈盞花素最佳配伍溶媒，為避免降效、藥液變質，臨床還應注意該藥與其他藥物混合使用時應先用注射用水、9 g·L-1氯化鈉注射液溶解后再與其他藥物混合，發(fā)現(xiàn)渾濁、藥物析出時立即停用，且不得與pH值<4.2的藥物聯(lián)合使用。