許左雋，占琬琳，趙雨，范例，孫婷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200011

急性心肌梗死(AMI)是臨床上心血管疾病的常見(jiàn)急危重癥之一，由于其高致殘率和高致死率，早期診斷及治療具有重大臨床意義。肌鈣蛋白I(cTn I)作為心肌損傷的高度敏感和特異的指標(biāo)，是臨床診斷AMI的主要依據(jù)之一[1]。然而cTn I對(duì)心肌梗死的特異性較低，在其他心血管疾病和非心血管疾病患者中，如心力衰竭、心肌炎、肺栓塞，其cTn I也會(huì)升高[2-3]。尋找特異性更強(qiáng)的血清學(xué)生物標(biāo)志物，以聯(lián)合肌鈣蛋白的高敏感性，有助于進(jìn)一步提高AMI早期診斷的準(zhǔn)確性。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2超家族中的一員，由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成分泌，可以水解低密度脂蛋白(LDL)上的氧化磷脂生成游離脂肪酸和磷脂酰膽堿[4]。有研究表明，Lp-PLA2與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可以促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5-8]。多項(xiàng)研究認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2可以成為預(yù)測(cè)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，并且其早期診斷價(jià)值高于傳統(tǒng)炎性標(biāo)志物。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊或破裂斑塊中Lp-PLA2水平高于穩(wěn)定斑塊中的Lp-PLA2水平[10]。Lp-PLA2活性水平在急性心肌梗死中研究還比較少[11]。因此本研究通過(guò)182例胸痛患者的Lp-PLA2活性檢測(cè)，并與cTn I相比較，評(píng)估Lp-PLA2是否能獨(dú)立，或者作為cTn I的補(bǔ)充，用來(lái)預(yù)測(cè)或評(píng)估AMI的風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2019年1月至12月收治于我院胸痛中心的胸痛患者182例，其中男性103例，女性79例；年齡(67.2±11.4)歲?；仡櫺苑治龌颊叩哪挲g、性別、血壓、既往病史、心血管疾病家族史、藥物治療史等，并詳細(xì)記錄血清學(xué)檢查，包括血糖、血脂、腎功能、cTn I、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。根據(jù)冠脈造影結(jié)果將患者分為急性心肌梗死(AMI)組、穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛(SA/UA)組，由兩名心內(nèi)科專(zhuān)家審核。采用美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級(jí)?；颊弑狙芯窟^(guò)程均經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 Lp-PLA2活性分析 取患者清醒空腹靜脈血樣本5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心10 min后留取上層血清，凍存于-80 ℃冰箱。通過(guò)分光光度測(cè)定法的改良法來(lái)檢測(cè)Lp-PLA2活性，利用血小板活化因子的硫醇衍生物作為底物，使用分光光度計(jì)405 nm下測(cè)定對(duì)硝基苯酚的生成速率從而完成Lp-PLA2活性的測(cè)定。所測(cè)定的樣本的Lp-PLA2活性的誤差不超過(guò)3.5%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料特征和實(shí)驗(yàn)室檢查 如表1所示,AMI組的年齡更高，NYHA Ⅲ或IV級(jí)的比例更高，而在性別、吸煙、糖尿病、脂質(zhì)藥物治療史等方面與SA/UA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血糖、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LDL、肌酐，AMI組水平均明顯高于SA/UA組水平。

表1 AMI組和SA/UA組的一般資料特征和血清學(xué)結(jié)果比較

2.2 各組Lp-PLA2、CK-MB、cTn I比較 本研究樣本總體Lp-PLA2活性水平為(157.49±50.34)u/L，AMI組患者血清Lp-PLA2活性水平顯著高于SA/UA組患者[(175.41±58.05)u/L比(152.28±46.82)u/L，P< 0.05)。Lp-PLA2與LDL、三酰甘油和血漿肌酐有顯著且直接相關(guān)關(guān)系(表2)。Lp-PLA2與年齡、血糖、CK-MB、cTn I和HDL之間無(wú)明顯相關(guān)性。AMI患者的CK-MB和cTn I均顯著高于SA/UA患者(P< 0.001)。CK-MB與cTn I水平之間存在顯著相關(guān)性(圖1)。研究分析可能影響Lp-PLA2活性水平的因素見(jiàn)表3。年齡< 65歲組比年齡≥65歲組的血清Lp-PLA2活性水平更高。與LDL< 2.6 mmol/L組相比，LDL≥2.6 mmol/L組的血清Lp-PLA2活性水平更高。

表2 Lp-PLA2和cTn I的相關(guān)因素分析

表3 PLA2活性的相關(guān)因素分析

2.3 Lp-PLA2對(duì)AMI的預(yù)測(cè)價(jià)值 為了確定Lp-PLA2水平對(duì)AMI診斷的敏感性和特異性，本研究進(jìn)行了ROC分析(圖2和表4)。用于預(yù)測(cè)AMI的Lp-PLA2活性的ROC曲線下面積(AUC)為0.612(95%CI：0.514～0.709，P=0.030)。根據(jù)ROC曲線分析，Lp-PLA2水平的最佳臨界值為156.5 IU/L，診斷AMI的敏感性和特異性分別為61%和62%。

注：Lp-PLA2為脂蛋白相關(guān)磷脂酶；cTn I為肌鈣蛋白I；LDL為低密度脂蛋白；HDL為高密度脂蛋白;SCr為肌酐圖1 Lp-PLA2與血脂、肌鈣蛋白、肌酐關(guān)系散點(diǎn)圖

圖2 Lp-PLA2的ROC曲線

表4 Lp-PLA2活性水平的ROC曲線分析

研究Lp-PLA2活性水平最佳臨界值的將患者分為兩組，并分析了AMI的危險(xiǎn)因素(表5)。Lp-PLA2≥156.5 IU/L組的AMI發(fā)生率增加(32.1%比15.4%，P=0.008)，LDL升高(66.7%比33.7%，P< 0.001)。年齡、性別等其他因素在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 Lp-PLA2活性水平對(duì)急性心肌梗死的 預(yù)測(cè)[例(%)]

單因素(表6)和多因素(表7)相關(guān)回歸分析顯示，Lp-PLA2活性與AMI顯著相關(guān)。在單變量分析中，Lp-PLA2活性與AMI相關(guān)，比值比(OR)為2.594(95%CI：1.270～5.298，P=0.009)；在多變量分析中，Lp-PLA2活性與AMI相關(guān)，OR值為2.618(95%CI：1.183～5.796，P=0.018)(表6)。

表6 AMI相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析

表7 AMI相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)發(fā)病率逐年上升，發(fā)病人群年輕化，AMI致死率增加。CK-MB和cTn I是目前臨床廣泛應(yīng)用的檢測(cè)心肌損傷的主要生物標(biāo)志物，具有較高的敏感性和特異性，用于AMI的早期診斷，也是急性胸痛患者的風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果也提示CK-MB和cTn I與血管病變程度相關(guān)，在AMI組患者中明顯升高。但是，CK-MB和cTn I增高也見(jiàn)于其他病理情況，如心肌炎、腎功能不全、發(fā)熱、感染等，對(duì)于不典型胸痛患者，尋找其他動(dòng)脈粥樣硬化特異性標(biāo)志物，具有重要的協(xié)助心肌梗死早期診斷的臨床意義。

炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起主要作用，一些炎性生物標(biāo)志物已被證實(shí)參與動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程，炎性標(biāo)志物可能成為心肌梗死診斷的新指標(biāo)。Lp-PLA2是由單核細(xì)胞和成熟巨噬細(xì)胞生成分泌的，主要和LDL結(jié)合，水解氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂[13]，生成脂質(zhì)類(lèi)促炎因子，少數(shù)與HDL結(jié)合[4]，使LDL的氧化磷脂失活而產(chǎn)生抗動(dòng)脈硬化作用[14]。歐洲臨床心血管疾病預(yù)防指南聲明Lp-PLA2作為獨(dú)立的血管特異性炎性標(biāo)志物，是斑塊破裂和動(dòng)脈粥樣硬化事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。據(jù)此推測(cè)，Lp-PLA2活性可能作為心肌梗死的標(biāo)志物或者可能輔助用于AMI的早期診斷。

本研究結(jié)果表明，Lp-PLA2活性水平升高在胸痛患者中確診為AMI的患者中有明顯增高。Lp-PLA2水平的最佳臨界值為156.50 u/L，診斷AMI的敏感性和特異性分別為61%和62%。冠心病危險(xiǎn)因素的多因素分析結(jié)果，提示Lp-PLA2是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為與cTn I的互補(bǔ)的一種指示因子。本研究對(duì)可能影響Lp-PLA2活性的其他因素評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，LDL能影響Lp-PLA2活性水平，而cTn I、性別、高血壓、糖尿病病史及脂類(lèi)藥物治療史沒(méi)有明顯影響作用，這可能是由于Lp-PLA2與LDL顆粒結(jié)合所致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AMI組患者的肌酐水平明顯高于SA/UA組患者，但Lp-PLA2與肌酐之間沒(méi)有相關(guān)性，而cTn I與肌酐水平呈正相關(guān)關(guān)系。并且在單因素和多元邏輯回歸分析結(jié)果中，Lp-PLA2活性與AMI顯著相關(guān)。這說(shuō)明Lp-PLA2不受腎功能影響，可作為腎功能不全時(shí)獨(dú)立于cTn I的AMI的血清學(xué)生物標(biāo)志物。

總之，Lp-PLA2活性與ASCAD中的LDL水平呈正相關(guān)，不受腎功能影響，在AMI中明顯增高，可能是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Lp-PLA2活性檢測(cè)有助于AMI的早期診斷，是cTn I的補(bǔ)充指標(biāo)。