楊鳳，黃哲，衡建福，李坤艷，祖澤民*，黃鋼*，禹華月*（.湖南省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，長沙4003；.南華大學(xué)研究生院，湖南 衡陽 400）

上市前新藥臨床試驗（包含有效性評價和安全性評價）是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié)[1-2]，其中，安全性評價是全面、客觀評價一個試驗藥物不可或缺的內(nèi)容。安全性評價包括不良事件（adverse event，AE）與嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）的收集、記錄與上報。新藥臨床試驗中受試者發(fā)生SAE可能會導(dǎo)致住院治療、延長住院時間、致傷殘、影響工作能力、危及生命、導(dǎo)致先天畸形甚至死亡等[3]，嚴重影響受試者的用藥安全。

本文通過收集某院2016—2018年期間臨床試驗受試者發(fā)生的SAE，對SAE從年齡、性別、癌種、受試者自身合并疾病/治療、SAE與試驗藥物因果關(guān)系、藥物類別與品種、SAE累及器官等基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)進行分析，總結(jié)SAE發(fā)生的規(guī)律和特點，以期對臨床試驗中受試者發(fā)生SAE提前預(yù)警，進一步保障受試者安全用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于2016—2018年某院倫理委員會接收的臨床試驗中受試者發(fā)生的所有SAE，共計611例次。同一試驗中同一受試者發(fā)生不同SAE按多例次計算，2016年接收101例次，2017年155例次，2018年355例次，共計611例次SAE。

611例次SAE共涉及118項臨床試驗，其中1項為非干預(yù)性臨床試驗，剩余117項均為干預(yù)性藥物臨床試驗，無醫(yī)療器械臨床試驗。117項藥物臨床試驗中，含3項非抗腫瘤藥物臨床試驗，對應(yīng)試驗藥物分別是紅細胞生成素類似物、化療止吐藥、抗凝藥。

611例次SAE中，除1例次SAE來源于抗凝藥臨床試驗的健康受試者外，剩余610例次SAE均發(fā)生于腫瘤受試者。

1.2 數(shù)據(jù)處理

將611例次SAE報告進行數(shù)據(jù)提取，把收集到的數(shù)據(jù)整理并錄入Excel表中，采用數(shù)據(jù)頻數(shù)描述法，從年齡、性別、癌種、受試者自身合并疾病/治療、SAE與試驗藥物相關(guān)性等方面進行統(tǒng)計分析。

本研究將研究者判斷與試驗藥物相關(guān)性為“肯定無關(guān)”“可能無關(guān)”“無關(guān)”，以及因受試者發(fā)生SAE時尚未使用試驗藥物，研究者判斷相關(guān)性為“不適用”的情況，歸納匯總為與試驗藥物“無關(guān)”。由于因果關(guān)系為“無法評價”或者“未知”的安全性事件均無法除外相關(guān)性，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心要求，此類安全性事件也需加速報告[4]。基于保守原則或稱之為“不利于”新藥原則，本研究中將研究者判斷與試驗藥物相關(guān)性為“無法判斷”“肯定有關(guān)”和“可能有關(guān)”，一并歸納為“有關(guān)”SAE。采用歸納總結(jié)法，對165例次判斷與試驗藥物“有關(guān)”的SAE進行藥物類別及品種、SAE累及器官分析。不同劑型不同廠家的同一藥物按不同藥物品種計算。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生SAE受試者的年齡和性別分布

611例次SAE報告中，發(fā)生SAE的男性受試者253例（占SAE總例次的64.87%），女性受試者137例（占SAE總例次的35.13%），發(fā)生SAE受試者中男女比例為1.8∶1，發(fā)生SAE受試者平均年齡（57.95±10.42）歲，最大年齡82歲，最小年齡20歲（見表1）。

表1 611例次SAE受試者性別和年齡分布

2.2 SAE在不同疾病類別中的分布

611例次SAE的受試者涉及17個類別，其中排名前3的癌種分別是肺癌（占47.30%）、肝癌（占11.95%）、乳腺癌（占6.55%），見表2。

2.3 SAE在合并疾病/治療情況中的分布

611例次SAE中，發(fā)生SAE受試者合并疾病/治療者423例次（占69.23%），未合并疾病/治療者188例次（占30.77%）。

2.4 SAE與試驗藥物因果關(guān)系分布情況

611例次SAE中，SAE與試驗藥物因果關(guān)系判斷為“有關(guān)”的SAE 165例次（占27.00%），判斷為“無關(guān)”的SAE 446例次（占73.00%），詳見表3。

表3 SAE與試驗藥物因果關(guān)系判斷結(jié)果分布情況

2.5 與試驗有關(guān)SAE的藥物類別及累及器官分析

研究者判斷與試驗藥物因果為“有關(guān)”的165例次SAE，涉及44個藥物品種，2個藥物類別：一類為抗腫瘤藥物，共計藥物品種43個；另一類為非抗腫瘤藥物，共計藥物品種1個。將43個抗腫瘤藥物品種進一步歸納匯總為4個藥物類別，見表4。165例次SAE累及多個系統(tǒng)/器官，其中消化系統(tǒng)損害最多見（累計50例次），見表5。

表4 165例次SAE在藥物類別及品種分布

表5 165例次SAE累及系統(tǒng)/器官分布

3 討論

3.1 611例次SAE發(fā)生的主要分布特征

GLOBOCAN預(yù)估從2025年起，每年將有2000萬癌癥新發(fā)病例，可見抗腫瘤藥物仍是新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域[5]。2015年一份中國癌癥流行病學(xué)報告顯示，2015年癌癥在男性中的發(fā)病率高于女性，最常見的包括肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和女性乳腺癌[6]。本研究數(shù)據(jù)顯示，抗腫瘤新藥臨床試驗中發(fā)生SAE的受試者男性多于女性，發(fā)生SAE的受試者平均年齡為（57.95±10.42）歲，肺癌、肝癌與乳腺癌是該院發(fā)生SAE受試者的三大主要瘤種。

此外，本研究中自身合并其他疾病/治療的受試者發(fā)生SAE例次占SAE總例次的69.23%，分析可能原因在于癌癥的發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的結(jié)果，且發(fā)生SAE的受試者多數(shù)為老年人，50歲以上的受試者占總發(fā)生SAE受試者的80.19%，而老年患者具有肝腎功能退化嚴重，對藥物代謝能力明顯減弱，自身合并疾病多的特點，易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)堆積，進而發(fā)生SAE[7]。例如該院肺癌藥物臨床試驗中受試者基本上為高齡癌癥晚期患者，具有器官功能老化，且自身合并多種老年性疾病等特點[8]，導(dǎo)致SAE發(fā)生例次在總SAE中占比較高。

3.2 SAE對受試者安全的預(yù)警作用

受試者發(fā)生SAE時，研究者應(yīng)始終將受試者安全作為首要目標，并對受試者的病情變化、SAE與試驗藥物相關(guān)性判斷等進行公正判定和積極救治[9-10]。目前SAE與試驗藥物因果關(guān)系判斷的方法尚無通用標準[11-13]。本研究中研究者判斷SAE與試驗藥物可能無關(guān)的SAE占比最高（41.08%），其次為可能有關(guān)（22.42%）和肯定無關(guān)（22.42%）?！翱赡軣o關(guān)”即確定SAE的出現(xiàn)與用藥無合理時間關(guān)系，且非該藥的已知不良反應(yīng)類型，但不能完全排除與試驗的因果關(guān)系[14]?？梢?，該研究中心研究者對SAE相關(guān)性判斷始終保持謹慎態(tài)度，以充分保障受試者權(quán)益。

2020新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進一步優(yōu)化了安全性事件報告，要求研究者和申辦方及時向倫理委員會報告可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)[3]?！翱梢伞眲t意味著不能排除SAE與試驗藥物的因果關(guān)系，因此，作者進一步從藥物作用類別及累及系統(tǒng)/器官兩方面，針對165例次SAE進行了深入分析。

傅志英等[15]對抗腫瘤藥物臨床試驗134例死亡SAE進行質(zhì)量管理分析，發(fā)現(xiàn)死亡病例主要來源于消化腫瘤內(nèi)科，與本研究結(jié)果一致。本研究中165例次SAE主要累及消化系統(tǒng)，肝功能損害尤為常見，可能存在以下幾個原因：首先，血液學(xué)檢查是臨床試驗方案中常規(guī)的安全監(jiān)測方法，而這其中就包括肝功能檢查，導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)較容易發(fā)現(xiàn)；再者，大多數(shù)抗腫瘤靶向藥物為口服制劑，對胃腸道的影響最為直接；最后，消化道反應(yīng)乃化療藥物的常見不良反應(yīng)。因此，臨床試驗研究者應(yīng)警惕預(yù)防受試者用藥過程中的消化道等系統(tǒng)出現(xiàn)與試驗藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

一項癌癥患者分子靶向抗癌藥物嚴重不良事件和致命不良事件（fatal adverse event，F(xiàn)AE）的meta分析結(jié)果顯示，分子靶向抗癌藥物可顯著增加SAE和FAE的風(fēng)險，SAEs和FAEs的風(fēng)險分別增加57%和51%[16]。本研究165例次SAE中，有1例次SAE發(fā)生于某抗凝藥的健康受試者生物等效性臨床試驗中，剩余164例次為抗腫瘤藥物的SAE，靶向藥物發(fā)生的與試驗藥物有關(guān)的SAE最多（占該院所有與試驗藥物有關(guān)SAE的53.95%），尤其是抗血管生成藥物（占該院所有與試驗藥物有關(guān)SAE的24.85%）；其次是免疫治療藥物（占該院所有與試驗藥物有關(guān)SAE的34.54%）。筆者分析可能原因有兩個方面：一方面，該院開展的藥物臨床試驗中，靶向抗腫瘤藥物品種數(shù)最多，其中抗血管生成藥物品種就有10個；另一方面，根據(jù)NCCN（The National Comprehensive Cancer Network）指南及國內(nèi)CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology）指南，單用抗血管生成藥物一般不作為癌癥患者的一線用藥選擇，常需聯(lián)合治療，常見為聯(lián)合免疫治療[17-18]，抑或單用抗血管生成藥物進行二線或三線及以上的抗腫瘤治療。本研究中，抗血管生成藥物臨床試驗入組對象多為一線治療失敗后的癌癥患者，這一類用藥患者基礎(chǔ)條件較差，導(dǎo)致發(fā)生SAE例次較高。

本研究共有8例與試驗藥物有關(guān)的死亡SAE，受試者均參加靶向治療藥物臨床試驗，化學(xué)藥品與生物制劑比例為1∶1，而傅志英等[15]研究顯示，化學(xué)藥品發(fā)生死亡SAE有關(guān)率比生物制劑的高（65.4%vs52.8%），這可能與本研究發(fā)生死亡SAE受試者病例數(shù)少有關(guān)。8例死亡SAE中，有5例受試者參加的是抗血管生成藥物臨床試驗，因抗血管生成藥貝伐珠單抗治療會增加動脈不良事件的風(fēng)險，尤其是心臟和腦缺血、靜脈不良事件、出血和動脈高血壓[19]，推測此5例受試者死亡原因可能與患者基線情況差，抗血管生成治療過程中心血管病變相關(guān)。因此，抗血管生成藥物臨床試驗中研究者應(yīng)高度關(guān)注受試者安全，尤其是心腦血管病變風(fēng)險。

近年來免疫治療在癌癥治療中的應(yīng)用日益廣泛，徹底改變了腫瘤的診斷及治療策略。然而，臨床上免疫靶向治療的益處經(jīng)常被高估，風(fēng)險和安全性容易被忽略[16]。免疫治療在抑制腫瘤免疫逃逸的同時，可干擾人體正常的免疫耐受機制，在正常組織中引發(fā)免疫激活，導(dǎo)致各種類型的免疫相關(guān)不良事件[20]。Marin-Acevedo等[21]報道，免疫治療中任何器官都可能受到影響，包括肝、肺、腎和心臟，而皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌和肺部是最常見的受累部位。本研究共統(tǒng)計57例次與免疫治療藥物有關(guān)的SAE，其中排名前三的主要累及系統(tǒng)為消化系統(tǒng)（19例次）、呼吸系統(tǒng)（11例次）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（7例次），與文獻報道[21]基本一致。雖然抗血管生成藥及免疫檢查點抑制劑為目前常見的抗腫瘤治療藥物，但其引發(fā)的與試驗藥物有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)仍不容忽視，尤其是免疫治療藥物引發(fā)的消化系統(tǒng)損害，研究者應(yīng)在臨床決策過程中精準識別、提前預(yù)防、積極治療與之相關(guān)的SAE，正確判斷靶向治療的風(fēng)險與獲益，將受試者風(fēng)險控制在最小范圍內(nèi)。

4 結(jié)語

藥物安全性評價貫穿于整個臨床試驗的實施過程中，研究者應(yīng)更多關(guān)注受試者的年齡、病種、受試者自身合并的其他疾病或治療等基礎(chǔ)條件，以及所參加新藥臨床試驗的特點，同時重點關(guān)注不同藥物類別SAE的常見累及器官/系統(tǒng)，提前預(yù)警，減少SAE的發(fā)生，進一步保障受試者用藥安全。