朱詩宇，文占權(quán)*，朱謖，姜曉晴，劉傳緒，張彥昭，曹常影（.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京088；.濱州市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濱州 6600；.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，北京 0007；.哈爾濱市衛(wèi)生監(jiān)督所，哈爾濱 000；.武漢亞心總醫(yī)院，武漢 006）

隨著相關(guān)政策的不斷提出，通過一致性評價的仿制藥在市場上所占比重越來越大，我國仿制藥的研發(fā)與供應(yīng)將受到何種影響，仿制藥一致性評價開展對于仿制藥的生存將有何改變成為亟待探究的問題。本研究以近年來發(fā)布的推進仿制藥一致性評價的有關(guān)政策為基礎(chǔ)，收集了目前仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品批準文號等數(shù)據(jù)，運用數(shù)據(jù)分析、風險評估分析方法，分析了政策的制定對仿制藥發(fā)展的影響，對未來一致性評價工作的趨勢進行預(yù)測并提出有關(guān)建議。

1 仿制藥一致性評價政策提出

為了進一步提高藥品的安全水平，順應(yīng)仿制藥質(zhì)量水平向原研藥靠攏的趨勢，維護人們的健康，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展，國家延續(xù)上個五年計劃對藥品安全的發(fā)展宗旨于2012年公布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，第一次以文件的形式提出了對仿制藥一致性評價的要求，為后續(xù)政策文件的提出提供了方向與準則。有關(guān)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的政策文件如表1所示。

表1 近年來有關(guān)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的部分政策文件[1]Tab 1 Selected policy papers on generic drugs concerning consistency of quality and efficacy[1]

原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年起正式開始著手對仿制藥一致性評價的工作，工作開展初期成效不顯著，原因可能是評價機制尚不健全仍需完善。自2015年起，藥品醫(yī)療器械管理的重心由控制產(chǎn)品質(zhì)量轉(zhuǎn)換為提升審評審批過程的有效性與便捷性，因此原國家食品藥品監(jiān)督管理局也要求一致性評價加快進程，保證對藥品質(zhì)量控制的同時改善評審的程序與標準。2017—2018年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頻繁發(fā)布有關(guān)仿制藥一致性評價的政策推進、技術(shù)指導(dǎo)等指示文件，目的在于使仿制藥一致性評價工作規(guī)范化、效率化，使得工作取得了較大的進展，同時原國家食品藥品監(jiān)督管理局還建立了仿制藥一致性評價辦公室，為后續(xù)工作奠定了基礎(chǔ)。

2 一致性評價政策推進期內(nèi)仿制藥的發(fā)展情況

2.1 政策推進期的仿制藥注冊申請情況

雖然政策沒有明確給出完成仿制藥一致性評價的時間節(jié)點，但例如 “納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成”[2]、“2015—2020年，全面完成基本藥物質(zhì)量一致性審查，開展并完成其他臨床常用品種質(zhì)量一致性評價工作”[3]等對時限作出要求的字句多次出現(xiàn)，因此企業(yè)不得不將工作重心轉(zhuǎn)移至一致性評價中來，從而導(dǎo)致市場上仿制藥的發(fā)展狀況有了改變。筆者收集了近年來仿制藥臨床、生產(chǎn)、上市的注冊申請數(shù)據(jù)，繪制趨勢圖后發(fā)現(xiàn)，政策的修改會影響仿制藥的注冊申請情況（見圖1）。

圖1 2013—2018年仿制藥注冊申請情況[4]Fig 1 Registration status of generic drugs from 2013 — 2018[4]

由圖1可知，2013—2018年間仿制藥的臨床、生產(chǎn)、上市注冊申請均有較大波動，其中仿制藥臨床注冊申請數(shù)量在2013—2015年有小幅度的上升，造成這種現(xiàn)象的原因可能是國食藥監(jiān)注〔2013〕34號文件中對基本藥物目錄內(nèi)的部分藥品提出了在2015年基本完成2012—2014年間部署的質(zhì)量一致性審查工作的要求；而2016年仿制藥臨床注冊出現(xiàn)大幅度增加，可能原因是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年第106號提出289種2018年底須完成仿制藥一致性評價品種目錄（以下簡稱“289基藥目錄”），且自某品種仿制藥第一次通過一致性評價后，3年后不再受理該品種的一致性評價申請，造成了全國藥企扎堆申請一致性評價重新開展臨床試驗的現(xiàn)象。

與此同時，由于大量仿制藥未通過一致性評價而不能上市，仿制藥上市注冊數(shù)量呈現(xiàn)逐年遞減的趨勢。2018年是2016年后發(fā)布政策中反復(fù)提及的一致性評價基本完成的最終時限，部分走在評價前列的仿制藥得以優(yōu)先上市，因此2018年度上市注冊數(shù)量有一定提升。

2.2 仿制藥一致性評價進程

2017年12月29日，國家藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）發(fā)布2017年第173號文件《關(guān)于發(fā)布通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價藥品的公告（第一批）》，向社會公開發(fā)布首批通過質(zhì)量和療效一致性評價的13個品種17個品規(guī)的仿制藥[5]，其中有4個品種屬于289基藥目錄，且《中國上市藥品目錄集》也于當日正式發(fā)布。CDE后續(xù)還發(fā)布了第二批至第四批的過評仿制藥情況，后為提高工作效率將所有通過評價的品種導(dǎo)入《中國上市藥品目錄集》供公眾查閱，不再按批進行公示，這也暗示仿制藥一致性評價將會是每一種上市仿制藥的必經(jīng)之路。

通過對《中國上市藥品目錄集》的批準文號進行統(tǒng)計，截至2020年8月31日記錄在其中的通過一致性評價仿制藥（包括視同通過品種）已達到187個品種270個品規(guī)共640個批準文號，其中屬于289基藥目錄的品種為86個品種128個品規(guī)共392個批準文號，占所有通過一致性評價仿制藥的56.4%，具體情況如表2所示。以上數(shù)據(jù)可以初步說明在對仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的摸索中，CDE對藥品的審評審批效率有所提升。

表2 2017—2020年我國通過一致性評價的藥品上市批準文號發(fā)放情況(截至2020-08-31)[6]Tab 2 Number of approvals for generic drugs after consistencyevaluation during 2017 to 2020 (until August 31st,2020)[6]

各?。ㄖ陛犑校┩ㄟ^一致性評價的仿制藥數(shù)量如圖2所示，可以看出近兩年的時間內(nèi)江蘇、山東、浙江等省在仿制藥一致性評價工作方面給予了更多的投入，這與各省為當?shù)胤轮扑幩鶢I造良好發(fā)展環(huán)境是分不開的。

圖2 各地通過一致性評價仿制藥上市審批生產(chǎn)數(shù)量（截至2020-08-31）[6]Fig 2 Marketing approval of generic drugs after consistency evaluation（until August 31st,2020）[6]

2.3 仿制藥是否過評的發(fā)展差異分析

為響應(yīng)《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》的號召，各省也公開發(fā)布同名政策文件來推進本省的仿制藥一致性評價工作，同時根據(jù)本省實際情況提出了若干對一致性評價的激勵或限制條件。

例如圖2中通過一致性評價仿制藥上市審批數(shù)量靠前的省份均提出了對優(yōu)先通過一致性評價的品種給予一次性獎補（如江蘇、浙江、四川、河北、湖北）、積極將通過一致性評價的仿制藥納入省內(nèi)藥品集中采購范圍（如浙江、四川、北京、河北）、鼓勵醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購并使用、加快制訂醫(yī)保藥品支付標準并對通過一致性評價的仿制藥按原研藥相同標準支付等激勵政策。而未通過一致性評價的仿制藥可能會面臨暫停掛網(wǎng)采購或不納入采購范圍（如湖北、湖南），甚至是“逾期未完成的，不予再注冊”[7]，同時在“對于同品種藥品通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品”（如浙江、廣東）等限制政策下，未通過一致性評價的仿制藥對未來市場份額占據(jù)的難度將不斷增大。

3 一致性評價對仿制藥發(fā)展的影響

3.1 通過質(zhì)量和療效一致性評價是仿制藥發(fā)展的必然趨勢

參照醫(yī)藥強國美國與日本的發(fā)展歷史，開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價也是國內(nèi)實現(xiàn)醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展的必經(jīng)之路[8]。在一定時限內(nèi)通過一致性評價是國家對藥品質(zhì)量的進一步要求，也是市場對仿制藥提出的現(xiàn)實要求。例如2018年11月15日，上海陽光采購網(wǎng)發(fā)布《4＋7城市藥品集中采購文件》（以下簡稱《采購文件》），借鑒上海帶量采購的經(jīng)驗開始在全國11個城市進行提前試點工作，《采購文件》對申報藥品的資格有著明確規(guī)定，應(yīng)屬于采購目錄范圍且滿足“通過國家藥品監(jiān)督管理局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的仿制藥品”[9]的條件，通過這種措施控制群眾主要用藥渠道的藥品質(zhì)量。因此，在不斷完善評價標準、加快審批進程的背景下，仿制藥將一改往日的低水平制劑與研發(fā)，從而形成與原研藥規(guī)模相當?shù)木珳寿|(zhì)量和療效。

3.2 企業(yè)對仿制藥一致性評價的消極回應(yīng)是暫時的

盡管國家藥品監(jiān)督管理局以及各省的（食品）藥品監(jiān)督管理局為仿制藥一致性評價的工作開展作出了政策與市場上的傾斜，但仍有一些原因會導(dǎo)致企業(yè)開展一致性評價的積極性不高。比如擁有獨家品種的企業(yè)因其壟斷市場的特點而不愿開展一致性評價，王俏瑾等[10]研究發(fā)現(xiàn)，289基藥目錄中獨家品種的數(shù)量為22種，占目錄總數(shù)的7.6%，但已啟動一致性評價品種僅13種；再比如國家開展藥品帶量試點采購后對仿制藥帶來了市場格局的改變，中標的除原研藥以外均為通過一致性評價的仿制藥，未中標的企業(yè)只能選擇主動降價，爭取試點以外的市場[11]，且企業(yè)只能選擇擱置部分仿制藥一致性評價工作，將更多的資金投入到其他產(chǎn)品的生產(chǎn)銷售中去。

但不可否認的是，我國自2012年開展仿制藥一致性評價以來，相關(guān)的評價體系、審批流程、技術(shù)支持都取得了明顯的進步，CDE根據(jù)藥品自身特點采取不同的評價方式，并非都采取需要上臨床、不確定因素較多的臨床有效性試驗，目前我國仿制藥一致性評價其他常用的方法還包括：視同通過一致性評價、人體生物等效性（BE）試驗、豁免BE試驗、簡化BE試驗等[12]。因此在政策的推進與技術(shù)的普及之下，我國仿制藥一致性評價全面完成指日可待。

3.3 未來我國仿制藥質(zhì)量將充分向原研藥靠攏

由于我國早期的仿制藥存在低水平的重復(fù)[13]，仿制藥質(zhì)量一直沒有根本的提升，前期對藥品的質(zhì)量管控也僅限于達到GMP的標準，對與原研藥同質(zhì)量及療效的方面沒有過多的控制，而在“十二五”規(guī)劃期內(nèi)以及今后的發(fā)展中，如何使仿制藥質(zhì)量向原研藥看齊成為了工作的主導(dǎo)。

對國家藥品監(jiān)督管理局及各省保障仿制藥供應(yīng)的政策的分析，發(fā)現(xiàn)在要求開展一致性評價后，新注冊上市的以及完成了一致性評價的仿制藥均被給予了與原研藥同樣的優(yōu)待，如醫(yī)保報銷支付標準等。胡林峰等[13]認為國家大力鼓勵仿制藥通過一致性評價是為了促進藥物出口，參與國際競爭與合作，以此來實現(xiàn)國內(nèi)外醫(yī)藥技術(shù)與成果的交流，提高國內(nèi)藥企的創(chuàng)新能力；丁錦希等[14]還認為一致性評價結(jié)束后，仿制藥質(zhì)量門檻會整體提高，這將倒逼企業(yè)提升技術(shù)，同樣促進仿制藥質(zhì)量發(fā)生質(zhì)的飛躍，進一步向原研藥質(zhì)量靠攏。

4 對仿制藥及其一致性評價的建議與展望

我國作為仿制藥企業(yè)比例達到99%，仿制藥比例達到95%[15]的仿制大國，同時也是全球最大的醫(yī)藥消費市場之一，仿制藥在我國的發(fā)展具有廣闊的應(yīng)用前景，全面完成一致性評價應(yīng)當作為國家戰(zhàn)略強勢推進[10]。

4.1 繼續(xù)完善配套政策，增強對仿制藥一致性評價的督促與管理

國家及各省級單位在一致性評價工作開展期間僅采用建議政策的形式，并未提出過相關(guān)的法律法規(guī)來對評價過程與截止時間作出限制，建議國家盡快出臺強制性措施以提升一致性評價的工作效率，為國家管理一致性評價工作提供一定的法律依據(jù)，便于解決可能存在的沖突。另一方面，仿制藥企業(yè)也可以根據(jù)法律法規(guī)來調(diào)整工作程序，在政府的鼓勵下積極響應(yīng)國家對于仿制藥一致性評價的號召。

在強制性措施的基礎(chǔ)上，相應(yīng)的管理部門應(yīng)當對企業(yè)一致性評價的各項工作嚴格把關(guān)，從前期的申請資格審查，到中期的一致性評價方法的確定與詳細開展，再到最終的評價結(jié)果材料審核，層層把關(guān)，使仿制藥跨過質(zhì)量與療效的高墻，不斷向同品種的原研藥靠攏，從宏觀層面上也是對我國由仿制大國向仿制強國轉(zhuǎn)變的推進。

4.2 規(guī)范評價內(nèi)容與流程，形成可作為評價根據(jù)的標準體系

從技術(shù)層面上來講，如何開展高效率評價、制定哪些評價指標、指定哪些參比制劑、以什么作為通過評價的標準，這些都是應(yīng)當為企業(yè)或公辦及社會辦檢驗機構(gòu)開展仿制藥一致性評價工作而做出的準備。國家應(yīng)簡化一致性評價的工作流程，采取可以降低企業(yè)評價成本和風險[12]的評價方法，同時應(yīng)建立一致性評價中參比制劑的專用數(shù)據(jù)庫，避免企業(yè)用錯參比制劑，規(guī)避風險來提升企業(yè)參與評價的積極性。

4.3 加大對過評仿制藥的宣傳，鼓勵公眾使用

作為以88%的高比例選擇通過一致性評價仿制藥的集中采購活動“4＋7”帶量采購的藥品經(jīng)過一段時間的大面積使用證實了其質(zhì)量和療效的穩(wěn)定性，但目前包括醫(yī)務(wù)人員在內(nèi)的很多人尚不了解仿制藥一致性評價，“4＋7”推進過程中也沒有大力宣傳一致性評價[11]，因此公眾對過評仿制藥的認可度還較低。國家應(yīng)當對過評仿制藥開展一定的宣傳推廣，充分說明一致性評價對公民用藥帶來的積極影響，切實發(fā)揮過評仿制藥與傳統(tǒng)仿制藥相比的質(zhì)量優(yōu)勢，真正使我國過渡到生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥階段。