劉毅豪，黃智峰，吳松，鄭東翔，梁瓊瓊，杜子媚

中山市中醫(yī)院外一科，廣東 中山 528400

前列腺癌是臨床中常見惡性腫瘤疾病，多年來發(fā)病率一直居高不下，發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤疾病中居第2位[1]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率逐漸呈上升趨勢，給患者生活質(zhì)量及身心健康均帶來不良影響[2]。早期前列腺癌臨床癥狀并不明顯，多數(shù)患者到院就診時已經(jīng)處于中晚期，錯過根治性治療的最佳時機(jī)。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低患者死亡率的關(guān)鍵[3]。前列腺特異性抗原(prostatespecific antigen，PSA)、前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)均是前列腺癌腫瘤標(biāo)志物，但由于前列腺增生、前列腺炎以及前列腺缺血均可造成患者血清PSA、PSAD升高，只檢測PSA、PSAD水平作為前列腺癌的篩查存在一定局限性[4]。高遷移率族蛋白(high mobility group proteins，HMG)B1與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、浸潤密切相關(guān)[5]。本研究旨在分析前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表達(dá)水平，并探討其臨床診斷前列腺癌的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中山市中醫(yī)院2013年3月至2018年3月期間收治的80例老年前列腺癌患者作為研究組，選取本院同期體檢健康者80例作為對照組。本研究病例選取標(biāo)準(zhǔn)及評判標(biāo)準(zhǔn)均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者超聲提示前列腺增大；(2)經(jīng)穿刺或術(shù)后病理證實(shí)為前列腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)合并尿路感染者；(3)免疫功能、凝血功能障礙者；(4)肝、心、腎功能嚴(yán)重障礙者；(5)精神異常，無法正常溝通交流者；(6)急性前列腺炎尿道狹窄者。研究組患者年齡65～78歲，平均(72.23±2.15)歲；病程3～8個月，平均(5.86±1.53)個月。對照組患者年齡66～78歲，平均(72.09±2.16)歲；病程4～9個月，平均(5.73±1.46)個月。兩組患者的年齡和病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且在征得受檢者本人及家屬的同意下進(jìn)行。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)比較兩組受檢者的血清前列腺特異性抗原(PSA)、前列腺特異性抗原密度(PSAD)和高遷移率族蛋白(HMGB1)水平。所有受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，在1 h內(nèi)利用離心機(jī)以3 000 r/min，離心半徑15 cm處理10 min后分離血清，將血清樣本放置于-20℃環(huán)境中待測。利用美國雅培公司Ci8200型全自動生化免疫分析儀檢測PSA值，檢測試劑盒為上海信裕生物科技有限公司生產(chǎn)，PSA參考值為0～4 ng/mL，具體操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，所有操作均由同一名專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行。采用雙抗體夾心ELΙSA試劑盒(R&D公司)檢測HMGB1水平，重復(fù)檢測3次，最終結(jié)果取3次平均值，具體操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，所有操作均由同一名專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行。在受檢者膀胱半充盈狀態(tài)下，采用彩色B超經(jīng)過腹部進(jìn)行詳細(xì)檢查，測定其最大橫徑、前后徑以及縱徑，注意觀察前列腺內(nèi)是否有病灶或結(jié)節(jié)，前列腺體積計算公式：體積(cm3)=橫徑(cm)×前后徑(cm)×縱徑(cm)×0.52。PSAD=總PSA/前列腺體積(cm3)。(2)比較血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷前列腺癌情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用ROC曲線評價血清PSA、PSAD、HMGB1對老年前列腺癌患者的診斷價值，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)比較血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷情況，采用工作特征(ROC)曲線評價血清PSA、PSAD、HMGB1對老年前列腺癌患者的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較 研究組患者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的血清PSA、PSAD和HMGB1水平比較(±s)

組別研究組對照組t值P值例數(shù)80 80 PSA(ng/mL)48.23±7.56 2.12±0.28 54.515＜0.05 PSAD[ng/(mL·m3)]0.42±0.12 0.05±0.02 27.202＜0.05 HMGB1(ng/mL)55.23±11.12 9.45±2.45 35.960＜0.05

2.2 血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷前列腺癌情況比較 PSA單獨(dú)檢測前列腺癌的敏感度為54.16%、特異性為37.50%，PSAD單獨(dú)檢測前列腺癌敏感度為56.94%、特異性為50.00%，HMGB1單獨(dú)檢測前列腺癌敏感度為59.77%、特異性為62.50%，均明顯低于三者聯(lián)合檢測84.72%的敏感度和87.50%的特異性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷前列腺癌情況比較

2.3血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷前列腺癌的ROC曲線分析 PSA、PSAD、HMGB1、聯(lián)合診斷在ROC曲線下的面積分別為0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信區(qū)間分別為0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根據(jù)ROC曲線可得前列腺癌診斷的最佳臨界值分別為PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、聯(lián)合診斷＞9.32 ng/mL，見圖1。

圖1 血清PSA、PSAD、HMGB1單獨(dú)診斷與聯(lián)合診斷前列腺癌的ROC曲線分析

3 討論

前列腺癌是男性生殖泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率存在地理和種族差異，雖然亞洲前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)明顯上升趨勢。目前，臨床對于前列腺癌發(fā)病機(jī)制尚未明確，因患者早期臨床癥狀主要為排尿困難及尿道刺激，如尿頻、尿急、尿痛等，臨床診斷經(jīng)常與前列腺增生混淆[7]。研究表明，多數(shù)患者因排尿困難或尿路梗阻癥狀而就診，但確診時已處于中晚期，失去根治性治療的機(jī)會，增加了治療難度，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。因此，提高前列腺癌早期診斷的準(zhǔn)確率成為臨床研究的重點(diǎn)[8]。

目前，臨床中對于前列腺癌的早期診斷及篩查主要依靠PSA和直腸指診[9]。PSA的主要功能是裂解精液中的凝膠蛋白，增加精子活力，具有較高的特異性，并且與前列腺細(xì)胞的生長具有較明顯的相關(guān)性，在前列腺癌中會出現(xiàn)明顯上升[10]。研究表明，雖然PSA是前列腺癌篩查的主要指標(biāo)，但由于其具有器官特異性，在良性前列腺增生、前列腺炎癥中均上升，因此其水平升高不一定代表前列腺癌。僅依靠PSA水平診斷前列腺癌具有一定比例的假陰性和假陽性，因此將其作為前列腺癌的早期診斷指標(biāo)，缺乏足夠的敏感性和特異性[11]。為進(jìn)一步提高PSA診斷準(zhǔn)確率，有學(xué)者提出將PSAD、HMGB1指標(biāo)應(yīng)用于前列腺癌患者的診斷中，認(rèn)為將PSA、PSAD、HMGB1三者聯(lián)合用于診斷前列腺癌可提高診斷準(zhǔn)確率，具有較高的參考價值。PSAD主要指血清PSA的濃度與單位體積前列腺之間的關(guān)系，以血清PSA值與體積的比值表示[12]。資料表明，PSAD在前列腺增生或前列腺癌患者中均呈高表達(dá)水平，國內(nèi)外PSAD的參考值為＜0.15 ng/(mL·cm3)，若PSAD表達(dá)水平過高，超過正常值水平，則需要采取必要的前列腺穿刺活檢。研究表明，能夠排除前列腺大小對PSA的影響，能客觀反映前列腺疾病的性質(zhì)及破壞程度，對前列腺癌的手術(shù)治療及預(yù)后均發(fā)揮重要價值[13-14]。

HMGB1是前列腺癌疾病主要腫瘤標(biāo)志物，最初是從小牛胸腺中提取而來，用于鑒別腫瘤疾病，因其相對分子量較小，在聚丙烯酰胺凝膠電泳時快速遷移而得出[15]。炎性在良性前列腺癌的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，HMGB1屬于一種重要的晚期炎癥因子，當(dāng)組織或細(xì)胞受到刺激后HMGB1被分泌至細(xì)胞外，誘導(dǎo)炎癥因子大量產(chǎn)生[16]。資料表明，HMGB1家族根據(jù)蛋白分子量大小以及DNA結(jié)合特性，可以分為HMGB1、HMGB2、HMGB3，其中HMGB1因其含有豐富的高遷移率組族蛋白，在淋巴結(jié)組織或腦組織中分布較廣[17]。研究表明，HMGB1參與多種生物學(xué)過程中，同時與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及浸潤密切相關(guān)。HMGB1在前列腺癌中呈高表達(dá)水平，可誘導(dǎo)細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移以及抑制細(xì)胞凋亡等作用，被認(rèn)為是判斷前列腺癌的有效指標(biāo)。有學(xué)者提出，HMGB1能夠成為多種疾病治療的新靶點(diǎn)[18-19]。

本研究對前列腺癌患者PSA、PSAD、HMGB1的表達(dá)水平進(jìn)行分析研究，旨在提高臨床診斷前列腺癌的準(zhǔn)確率。研究結(jié)果表明，前列腺癌患者血清PSA、PSAD和HMGB1水平均明顯高于健康人群。PSA單獨(dú)檢測敏感度為54.16%、特異性為37.50%，PSAD單獨(dú)檢測敏感度為56.94%、特異性為50.00%，HMGB1單獨(dú)檢測敏感度為59.77%、特異性為62.50%，均明顯低于三者聯(lián)合檢測84.72%的敏感度和87.50%的特異性。PSA、PSAD、HMGB1、聯(lián)合診斷在ROC曲線下的面積分別為0.911、0.937、0.874、0.984，95%可信區(qū)間分別為 0.893～0.935、0.915～0.952、0.794～0.902、0.932～0.993，根據(jù)ROC曲線可得前列腺癌診斷的最佳臨界值分別為PSA＞8.47 ng/mL、PSAD＞0.17 ng/(mL·m3)、HMGB1＞7.38 ng/mL、聯(lián)合診斷＞9.32 ng/mL。

綜上所述，老年前列腺癌患者血清PSA、PSAD、HMGB1水平明顯升高，血清PSA、PSAD、HMGB1水平監(jiān)測對于老年前列腺癌的診斷具有重要意義，且聯(lián)合診斷具有更高的敏感度和特異性，對于疾病的預(yù)防和治療具有臨床應(yīng)用價值。