王慧 朱立勤 彭德明南開大學附屬醫(yī)院（天津市第四醫(yī)院）藥劑科，天津300；天津市第一中心醫(yī)院藥劑科3009

0 引 言

心力衰竭（h eart failure，HF）是心血管疾病的終末期，由于其病情復雜、預后差，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題[1]。全球范圍內(nèi)，HF患者數(shù)量及患病率不斷上升[2]，這可能與人口老齡化、心衰風險因素增加，急性心血管治療事件的改善有關[3-4]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制劑是一類新型的口服降糖藥，其通過抑制位于腎臟近曲小管的SGLT2的表達，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，進而降低血糖。在一系列關于心血管安全性的臨床試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可以減少主要不良心血管事件，且對于未患糖尿病的HF患者同樣有保護作用[5]，但不同研究的結果間尚存在一定差議[6-7]。因此，本研究中，對SGLT2抑制劑在HF患者中的作用和安全性進行Meta分析，為臨床實踐中的循證決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

根據(jù)研究類型、研究對象、干預措施、結局指標四個維度進行文獻篩選。所選研究類型為已發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。研究對象為成人HF患者，診斷標準為具有典型HF癥狀、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-BNP，NTproBNP）升高及超聲心動圖異常[4]。干預措施是在常規(guī)治療基礎上，試驗組給予SGLT2抑制劑治療，對照組為空白對照、安慰劑或其他非抗HF藥物。結局指標包括有效性指標和安全性指標，其中有效性指標是心衰住院率或心衰急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率、治療后左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractione，LVEF）變化、NT-proBNP降低水平；安全性指標是腎臟不良反應、低血糖、低血壓、感染、容量不足。

1.2 文獻排除標準

在所篩選到的文獻中，排除綜述和重復發(fā)表的文獻、非RCTs文獻、結局指標不符合或無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻檢索

在PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中進行文獻檢索。中文檢索詞為SGLT2抑制劑、心力衰竭、卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、魯格列凈、隨機對照試驗等。英文檢索詞為SGLT2 inhibitors、heart failure、canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、luseogliflozin、RCT等。檢索年限范圍為數(shù)據(jù)庫建庫時間到2020年11月。檢索語種為中文或英文。篩選相關文獻，并對文中的重要參考文獻進行跟蹤。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取

由2名研究員獨立進行文獻篩選，將納入的文獻進行質(zhì)量評價后并交叉核對。納入文獻的質(zhì)量評價可參考5.1.0版《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊》中，關于RCTs質(zhì)量評價標準的內(nèi)容[8]。若2名研究員的意見不同，可討論解決或征求第三者判定得出結論。從納入的文獻中提取的內(nèi)容包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份、研究對象的基線特征、干預措施、隨訪時間，結局指標等。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。納入文獻間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，同時結合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當P＞0.1，I2＜50%時，表明各文獻之間無異質(zhì)性，可用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型。連續(xù)性變量用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（c onfidence interval，C I）為效應指標；二分類變量用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI為效應指標；區(qū)間估計和假設檢驗的結果用森林圖表示。利用逐一剔除單項研究的方法進行敏感性分析。采用漏斗圖法來判斷發(fā)表偏倚（研究數(shù)>10時有效）[8]。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索獲得相關文獻2 018篇，去除重復后，共納入文獻1 471篇。通過分析題目和摘要，排除文獻1 432篇，初步納入相關文獻39篇；通過全文閱讀，排除不符合要求的文獻29篇。最終納入10篇RCT研究文獻[5-7，9-15]。

2.2 納入研究的基本特征

經(jīng)篩選得到的10篇研究文獻中，共包括9 544例患者，其中試驗組4 766例，對照組4 778例。在所有患者中，除1例HF患者的類型為急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）[12]，其他均為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。在9例CHF患者中，包括6例射血分數(shù)降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[5-7，9，10，13]，1例射血分數(shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）[15]，2例未報道類型[11，14]。試驗組藥物有四種，分別為達格列凈（3例）[5，9-10]，恩格列凈（5例）[6，7，11-13]，卡格列凈（1例）[14]和魯格列凈（1例）[15]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 研究的質(zhì)量評價

納入的10項研究中，有8項研究報道了隨訪序列生成方法，包括區(qū)組隨機法[5，7，10，12-13]、計算機隨機法[6，15]、最小化法[14]；9項研究提及分配隱藏，均為中央隨機方法[5-7，10-15]；7項研究提及雙盲法[6-7，9-10，12-13，15]；4項研究提及結局指標的測量[5-6，9，14]。所有研究結果數(shù)據(jù)均完整，但其他偏倚風險不清楚；2項研究不清楚是否有報告偏倚[11-12]。質(zhì)量評價結果見圖1。

圖1 納入研究偏倚風險評估明細

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心衰住院率或心衰急診就診率

關于心衰住院率或心衰急診就診率，共納入7項研究[5-7，9，12-14]。因為各研究間沒有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.53），故采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2抑制劑組和對照組間的心衰住院率或心衰急診就診率差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.72，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]。對試驗組藥物進行亞組分析，結果顯示，對于心衰住院率或心衰急診就診率，達格列凈組[RR=0.73，95%CI（0.63，0.86），P<0.000 1]和恩格列凈組[RR=0.72，95%CI（0.62，0.83），P<0.000 1]均優(yōu)于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義；卡格列凈組與對照組的差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.35，95%CI（0.01，8.44），P=0.52]。對研究對象的LVEF進行亞組分析，由于Mordi2020[13]研究中的HFrEF標準為＜50%，不同于其他研究的標準（≤40%），因此將其剔除。結果顯示，對于患者的LVEF，HFrEF組[RR=0.73，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]和LVEF未知組[RR=0.30，95%CI（0.10，0.93），P=0.04]均優(yōu)于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義。（圖2）

圖2 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的心衰住院率或心衰急診就診率比較

2.4.2 全因死亡率

關于患者的全因死亡率，共納入6項研究[5，7，9-10，12，14]。因為各研究間沒有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.55），故采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2抑制劑組和對照組間的全因死亡率差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.01]。對試驗組藥物進行亞組分析，結果顯示達格列凈組的全因死亡率小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.83，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]；恩格列凈組[RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P＝0.38]和卡格列凈組[RR=0.21，95%CI（0.01，4.30），P＝0.31]的全因死亡率與對照組的差異無統(tǒng)計學意義。對研究對象的LVEF進行亞組分析，結果顯示，對于患者的LVEF，HFrEF組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI（0.79，0.98），P=0.03]；LVEF未知組與對照組的差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.26，95%CI（0.07，1.03），P=0.06]。（圖3）

圖3 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的全因死亡率比較

2.4.3 心血管死亡率

關于心血管死亡率，共納入3項研究[5，7，9]，研究對象均為HFrEF。因為各研究間沒有異質(zhì)性（I2=0%，P=0.69），故采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2抑制劑組和對照組之間的心血管死亡率差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.87，95%CI（0.77，0.99），P=0.03]。對試驗組藥物進行亞組分析，結果顯示，對于心血管死亡率，達格列凈組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.83，95%CI（0.70，0.98），P=0.03]；恩格列凈亞組與對照組的差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.93，95%CI（0.77，1.12），P=0.43]。（圖4）

圖4 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的心血管死亡率比較

2.4.4 治療后LVEF變化

關于治療后患者的LVEF變化，共納入3項研究[6，11，14]。因為各研究間沒有異質(zhì)性（I2=0%，P=1.0），故采用固定效應模型。結果顯示，SGLT2抑制劑組和對照組間的治療后LVEF變化差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.05，95%C I（-0.69，2.80），P=0.24]。對試驗組藥物進行亞組分析，結果顯示，對于治療后LVEF變化，HFpEF組[RR=0.30，95%CI（-14.77，15.37），P=0.97]和LVEF未知組[RR=1.60，95%CI（-0.69，2.82），P=0.24]與對照組間的差異均無統(tǒng)計學意義。（圖5）

圖5 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的治療后LVEF變化比較

2.4.5 NT-proBNP降低水平

關于NT-proBNP降低水平，共納入5項研究[5-7，13-14]。因為，各研究間有異質(zhì)性（I2=65%，P=0.02），所以采用隨機效應模型。結果顯示，SGLT2抑制劑組和對照組間的NT-proBNP降低水平差異有統(tǒng)計學意義[RR=-133.76，95%C I（-229.50，-38.01），P=0.006]。對試驗組藥物進行亞組分析，結果顯示，對于NTproBNP降低水平，達格列凈組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=-297，95%CI（-449.53，-144.47），P=0.000 1]；恩格列凈組[RR=-96.43，95%CI（-253.39，60.53），P=0.23]和卡格列凈組[RR=-74.20，95%CI（-159.14，10.74），P=0.09]與對照組的差異均無統(tǒng)計學意義。對研究對象的LVEF進行亞組分析，由于Mordi等[13]和Tanaka等[14]中的HFrEF標準為＜50%，因此將其剔除。結果顯示，對于NT-proBNP降低水平，HFrEF組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=-167.55，95%C I（-291.90，-43.21），P=0.008]差異有統(tǒng)計學意義；HFpEF亞組與對照組的差異無統(tǒng)計學意義[RR=-58.30，95%CI（-127.47，10.87），P=0.10]。（圖6）

圖6 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的NT-proBNP降低水平比較

2.4.6 安全性評價

對研究中涉及的主要不良反應進行Meta分析，包括腎臟不良反應、低血糖、低血壓、感染、容量不足。因為，各研究間均沒有異質(zhì)性，故采用固定效應模型。結果顯示，在腎臟不良反應風險方面SGLT2抑制劑組和對照組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在低血壓、低血糖、感染和容量不足風險方面，兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。（表2）

表2 SGLT2抑制劑組和對照組對心力衰竭患者的安全性評價

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

基于各結局指標，將各研究逐一剔除，進行敏感性分析。結果顯示，心衰住院率或心衰急診就診率、LVEF變化、低血糖、低血壓、感染、容量不足指標的統(tǒng)計學結果均無顯著變化，提示結果穩(wěn)定可靠。在剔除Mc Murray[5]的研究后，全因死亡率和心血管死亡率指標發(fā)生顯著變化；在剔除Packer[7]的研究后，NT-proBNP降低水平和腎臟不良反應指標發(fā)生顯著變化。可能的原因是這兩項研究的樣本量較大，所占權重也較大，導致結果不穩(wěn)定，需更多臨床試驗數(shù)據(jù)進行評估。由于納入研究數(shù)小于10，不排除發(fā)表偏倚。

3 討論與結論

目前，中國有420萬HF患者，HF的估計患病率為1.3%[16]。近年來，根據(jù)患者的LVEF、利鈉肽水平、是否存在結構性心臟病和舒張功能障礙，HF被分為三種亞型，即HFrEF、HFpEF和射血分數(shù)中間值HF(HFmrEF)。盡管對HF的治療已取得了很大的發(fā)展，但其病死率和再住院率仍居高不下[1，4]。多項研究結果表明，SGLT2抑制劑可以減少HFrEF患者的心血管死亡率及住院率[5，7]。有知名學者建議新增SGLT2抑制劑作為HFrEF患者的基礎治療藥物，無論該類患者是否合并糖尿病[17]。2020年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準達格列凈用于NYHAⅡ～Ⅳ級的成人HFrEF患者，以降低其心血管死亡和心衰住院風險。2020年10月，歐洲心臟病學會/心力衰竭協(xié)會也發(fā)表了立場聲明[18]：無論是否存在糖尿病，推薦有癥狀的HFrEF患者使用達格列凈或恩格列凈進行治療，以降低心衰住院和心血管死亡的風險。然而，該類藥物對于HF的潛在作用機制的爭論仍在進行中?？赡艿臋C制包括：滲透性和利鈉性利尿降低心臟前負荷及血管功能和血壓改善而導致的后負荷降低，有效減輕了心室液體負荷；腎臟的血流量減少和相對的髓質(zhì)缺氧，增加了促紅細胞生成素的產(chǎn)生并增加紅細胞數(shù)量，從而通過更高的血紅蛋白水平改善心臟氧的輸送；可適度增加酮體（β-羥基丁酸），在應激狀態(tài)下為心肌提供能量，改善心臟代謝，即節(jié)約底物假說；通過抑制心肌Na+/H+交換器（NHE）1和/或近端小管NHE3，降低胞質(zhì)鈉鈣水平，從而減輕HF；通過增加M2巨噬細胞的激活，抑制肌成纖維細胞分化來抑制膠原蛋白合成、減弱轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGFβ1）誘導的成纖維細胞的激活并抑制關鍵促纖維化蛋白的表達，從而防止或減輕心肌纖維化；抑制組蛋白去乙?；福乐勾俜蚀蟮霓D錄途徑[19]。

本研究中，共納入了9項RCT研究，相比Zannad等[20]的2項RCT研究和Kumar等[21]的6項RCT研究，納入了更多文獻。Kumar等[21]的研究中包含的4項RCT研究中，研究對象并非100%的HF患者。而本研究中，排除了初始未考慮HF患者的RCT研究，所納入的RCT研究中，研究對象全部為確診的HF患者，因此在人群選擇方面更具同質(zhì)性。文獻[20-21]納入的研究中，HF患者均為HFrEF型，并按是否糖尿病、年齡、性別、NYHA分類、種族、腎小球濾過率等進行亞組分析，而本研究基于不同試驗藥物和LVEF水平進行亞組分析?！?016歐洲心力衰竭指南》[1]和《2018中國心力衰竭指南》[4]關于HFrEF和HFpEF的LVEF范圍均為＜40%和≥50%，由于Mordi 2020[13]和Tanaka 2020[14]的研究中，HFrEF標準為＜50%，因此未納入HFrEF亞組。

本研究的Meta分析結果表明，SGLT2抑制劑組相對于對照組，心衰住院率或心衰急診就診率降低28%、全因死亡率降低13%、心血管死亡率降低13%，且有較低的NT-proBNP水平。亞組分析表明，達格列凈組和HFrEF組有較低的心衰住院率或心衰急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平；恩格列凈組和LVEF未知組有較低的心衰住院率或心衰急診就診率。本研究與國內(nèi)專家和美國食品藥品監(jiān)督管理局的研究結論一致，但與歐洲心力衰竭協(xié)會提及的恩格列凈可降低心血管死亡率的結果有差別。其原因可能是本研究對心血管死亡率進行了試驗藥物亞組分析，恩格列凈組只納入了1項RCT研究，尚需更多RCT研究數(shù)據(jù)入組。在安全性方面，結果提示，SGLT2可降低腎臟不良反應的發(fā)生風險，而在低血糖、低血壓、感染和容量不足不良事件上，SGLT2抑制劑組與對照組均無明顯差別，提示SGLT2抑制劑的安全性較好。

此外，本研究尚存在一定的局限性：納入文獻數(shù)量少，當結果異質(zhì)性大時，無法進行發(fā)表偏倚檢測；納入研究的對象多為國外HFrEF患者，針對HFpEF的研究較少，且無HFmrEF和中國人群的臨床研究；部分指標存在異質(zhì)性，可能與納入研究的干預措施（給藥劑量、隨訪時間等）的差異有關。

綜上所述，SGLT2抑制劑可改善HF患者的心衰住院率或急診就診率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平，降低腎臟不良反應的發(fā)生風險，尤其對使用達格列凈的HFrEF型HF患者的效果更好。未來還需進行更多的大樣本多中心臨床試驗，以評估本文中提及的4種SGLT2抑制劑對HFpEF患者及其他SGLT2抑制劑藥物對HF患者的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突