李融融，劉燕萍*，馬良坤，邱 玲，柴曉峰，李 蕊

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，北京 100730；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院產(chǎn)科，北京 100730；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100730；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730)

妊娠期間適宜的碘攝入對于母兒健康具有非常重要的意義。妊娠期間，碘缺乏會(huì)導(dǎo)致母體甲狀腺激素的合成不足，從而對子代的神經(jīng)智力發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。而另一方面，國際甲狀腺學(xué)界和防治碘缺乏病權(quán)威組織普遍認(rèn)為，碘過量和碘超足量也可能增加罹患碘致甲狀腺功能亢進(jìn)癥(iodine induced hyperthyroidism，IIH)、甲狀腺功能減低及自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid disease，AITD)的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道，子宮輸卵管造影(hysterosalpinography,HSG)在使用碘化油的情況下，可使35.7%的女性出現(xiàn)長期的輸卵管碘油潴留[3]。對于有妊娠需求的育齡期女性，這一持續(xù)的碘造影劑滯留體內(nèi)可能使得后續(xù)的妊娠過程亦存在過量碘暴露帶來的風(fēng)險(xiǎn)。Kaneshige等[4]在22例女性中進(jìn)行了子宮輸卵管碘油造影后碘代謝指標(biāo)前瞻性的隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，檢查后24周以上包括血清碘、尿碘肌酐比在內(nèi)的碘代謝指標(biāo)均維持在顯著升高的水平，其中13.6%(3例)被檢查者在接受造影劑的4～8周發(fā)生了一過性的甲狀腺功能減低[促甲狀腺激素(thyroid stimalating homone,TSH)升高>5 μU/L][4]。然而，國內(nèi)醫(yī)療界對于子宮輸卵管碘油造影可能存在的持續(xù)碘過量風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)仍存在不足，由此所致的碘超負(fù)荷狀態(tài)對于后續(xù)妊娠帶來的健康風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)支持及證據(jù)驗(yàn)證。本研究旨在探討子宮輸卵管碘油造影相關(guān)的持續(xù)碘過量對于妊娠期間甲狀腺功能異常的影響，希冀為合理的個(gè)體化圍孕期管理提供參考與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為碘營養(yǎng)狀況評價(jià)的橫斷面觀察性研究，以2018年1—12月于北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科進(jìn)行孕期營養(yǎng)咨詢或管理的孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②孕前行HSG檢查；③HSG檢查應(yīng)用碘化油為造影劑；④飲食及生活方式規(guī)律穩(wěn)定，可配合進(jìn)行膳食狀況的調(diào)查，并留取血尿標(biāo)本；⑤納入孕婦個(gè)體基線情況一致，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前未行HSG檢查；②既往HSG檢查應(yīng)用水溶性含碘造影劑。

本研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查(倫理審查編號(hào)ZS-1485)。

1.2研究方法 納入孕前曾行子宮輸卵管碘油造影檢查的妊娠期女性，完善橫斷面的調(diào)查研究。采集孕婦的人口學(xué)信息、臨床病史及碘暴露史、用藥史、孕期甲狀腺功能檢查、膳食史。完善血清碘的實(shí)驗(yàn)室檢查，常規(guī)飲食狀態(tài)下留取清晨空腹靜脈血標(biāo)本2 mL(消毒時(shí)以酒精代替)，留取晨尿5 mL，送檢北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科。檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室將靜脈血標(biāo)本靜置后離心3 000 r/min×10 min，分離血清，并尿液標(biāo)本一起-80 ℃冰箱保存。采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)(iCAP-Q,Thermo Fisher Scientific公司,USA)檢測血清碘(μg/L)，尿碘濃度(μg/L)。

1.3觀察指標(biāo) 經(jīng)膳食攝入狀況估算納入孕婦的膳食碘攝入量，經(jīng)血、尿樣本留取檢測血清碘、尿碘、甲狀腺功能。檢驗(yàn)判讀標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù) WHO提供的ICP-MS測定條件下血清碘的參考范圍45～90 μg/L進(jìn)行判讀，血清碘>90 μg/L提示碘超負(fù)荷狀態(tài)。尿碘檢測參考WHO2007年對妊娠期女性碘營養(yǎng)狀態(tài)的評估標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期女性尿碘中位數(shù)(median urinary iodine concentration，MUI)<150 μg/L、150～249 μg/L、250～499 μg/L、≥500 μg/L分別提示碘缺乏、碘充足、碘超足量、碘過量不同的碘營養(yǎng)狀況。甲狀腺功能采用2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)聯(lián)合發(fā)布的妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)[5]，結(jié)合我院檢驗(yàn)科實(shí)驗(yàn)室檢測標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。(1)甲狀腺功能減退：①臨床甲狀腺功能減退，診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH>4.0 mU/L且血清游離甲狀腺素(free thyroxine index，F(xiàn)T4)<10.45～24.38 pmol/L；②亞臨床甲狀腺功能減退：血清TSH>4.0 mU/L而血清FT4在10.45～24.38 pmol/L的正常范圍之內(nèi)，如TSH雖<4.0 mU/L但其水平>2.5 mU/L且伴甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid preoxidase antibody,TPOAb)陽性也需要甲狀腺激素替代治療。(2)甲狀腺毒癥：血清 TSH<0.1 mU/L，且FT4>10.45～24.38 pmol/L的范圍，除外甲狀腺功能亢進(jìn)(Grave′s病)后可診為甲狀腺毒癥。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。擬合Logistic回歸方程建立各臨床因素對于妊娠期甲狀腺功能影響因素的模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 研究連續(xù)納入孕前曾行子宮輸卵管碘油造影的孕婦共70例，年齡29～45歲，平均(35.6±3.57)歲，均為漢族人，均長期居住于北京市區(qū)。納入研究的孕婦均在孕前平均進(jìn)行過(1.200±0.469)次HSG的檢查。末次HSG檢查距離受孕中位時(shí)間6.65個(gè)月(12.23個(gè)月)(范圍0.53～63.30個(gè)月)。受試者進(jìn)行碘代謝相關(guān)評估時(shí)妊娠3～35周，平均(16.63±8.63)周，51例處于孕前半期[孕周≤20周，平均妊娠(11.19±4.89)周)]19例處于孕后半期[孕周>20周，平均妊娠(26.64±3.50)周]?；谑澄锍煞直砉浪慵{入孕婦的膳食攝碘狀況，日常膳食平均攝入碘(187.18±123.67) μg/d。11例孕婦同時(shí)口服含碘的孕期維生素/礦物質(zhì)復(fù)合制劑(在膳食之外提供碘量150～225 μg/d)。

2.2碘代謝的實(shí)驗(yàn)室評價(jià)

2.2.1孕期的碘營養(yǎng)代謝狀況 納入研究的孕婦70例，其血清碘的中位數(shù)為138.00 μg/L(431.50 μg/L)(范圍41.00～3 690.00 μg/L)，顯著高于WHO的血清碘上限90 μg/L(P<0.001)，其中50例(71.43%)血清碘>90 μg/L，其血清碘中位值286 μg/L(1 038.50 μg/L)(范圍91～3 690 μg/L)，尿碘中位值1 045 μg/L(2 067.5 μg/L)(范圍79～23 950 μg/L)。20例(28.57%)孕婦血清碘≤90 μg/L，其血清碘中位值71.50 μg/L(23.00 μg/L)(范圍 41～89 μg/L)，尿碘中位值204 μg/L(221.00 μg/L)(范圍51～947 μg/L)。比較不同孕周的碘代謝指標(biāo)，孕前半期女性血清碘高于孕后半期者；而尿碘水平在不同孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 不同孕周女性的碘營養(yǎng)狀況 [M(QR)，μg/L]

2.2.2碘營養(yǎng)代謝狀況與甲狀腺功能分布 評價(jià)甲狀腺既往病史，70例女性中，13例(18.57%)存在TPOAb陽性；16例(22.86%)既往曾診斷慢性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)，同時(shí)合并臨床/亞臨床甲狀腺功能減低，長期應(yīng)用甲狀腺素替代治療；1例(1.43%)曾診為Grave′s病，既往有甲狀腺功能亢進(jìn)史。評價(jià)妊娠期間的甲狀腺功能狀態(tài)：34例(48.57%)存在臨床/亞臨床甲狀腺功能減低并長期接受甲狀腺激素替代治療，2例(2.86%)存在甲狀腺毒癥，34例(48.57%)孕期甲狀腺功能正常，見表2。

表2 不同甲狀腺功能者的碘營養(yǎng)狀態(tài)分布 (例數(shù))

2.2.3存在孕前子宮輸卵管碘油造影史的妊娠期女性甲狀腺功能與總體人群的對比 本研究中，亞臨床/臨床甲狀腺功能減低是妊娠期間最為常見的甲狀腺功能異常(34例，48.57%)，其中20.00%(14例)為孕前即存在亞臨床/臨床甲狀腺功能減低，28.57%(20例)為孕期篩查新發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減低。對比文獻(xiàn)，2016年孫偉杰等[6]對北大醫(yī)院就診的5 981例孕產(chǎn)婦的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)2.4%者孕前診為甲狀腺功能減低等甲狀腺疾病，孕期新診斷臨床/亞臨床甲狀腺功能減低者24.00%，統(tǒng)計(jì)妊娠期臨床/亞臨床甲狀腺功能減低的患病率為26.52%；孕期診斷甲狀腺毒癥的發(fā)病率為0.20%。將文獻(xiàn)的大樣本數(shù)據(jù)設(shè)定為人群的總體率，將本研究數(shù)據(jù)與總體率比較結(jié)果顯示，孕前具有過量碘暴露史的女性孕期存在臨床/亞臨床甲狀腺功能減低的總體現(xiàn)患病率顯著高于總體人群，其中，孕期新發(fā)甲狀腺功能減低者的比率大致接近總體人群，而孕前即存在甲狀腺疾病并于孕期持續(xù)處于甲減狀態(tài)的女性比率顯著高于總體人群。此外，孕前具有過量碘暴露史的女性孕期發(fā)生甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于總體人群，見表3。

表3 有孕前子宮輸卵管碘油造影史的女性妊娠期甲狀腺功能異常發(fā)生情況與總體人群的比較 (例數(shù)，%)

a.大樣本數(shù)據(jù)來自2016年北大醫(yī)院孫偉杰等[6]對5 981例孕產(chǎn)婦大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)

為進(jìn)一步探討各個(gè)臨床因素對于女性妊娠期甲狀腺功能的影響，通過Logistic回歸分析進(jìn)一步分析包括血清碘顯著升高、既往甲狀腺疾病史、TPOAb陽性等各因素對于妊娠期甲狀腺功能的作用。以臨床/亞臨床甲狀腺功能減低是否發(fā)生作為因變量建立回歸方程，建立回歸模型。單因素二元Logistic回歸分析顯示，模型總體有意義(χ2=22.263，P<0.001)且擬合優(yōu)度較高(χ2=6.636，P=0.356)。自變量賦值：①年齡>35歲(是=1，否=0)；②既往有甲狀腺病史(是=1，否=0)；③TPOAb陰性(是=1，否=0)；④血清碘>90 μg/L(是=1，否=0)。結(jié)果顯示，既往甲狀腺疾病史以及孕期過量碘負(fù)荷是顯著增加孕婦罹患孕期臨床/亞臨床甲狀腺功能減低風(fēng)險(xiǎn)的因素。無論是否存在其他高危因素，血清碘>90 μg/L均可使孕婦孕期出現(xiàn)甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)較血清碘≤90 μg/L者增加至4.493倍(OR=4.493，95%CI：1.251～16.140，P=0.021)，見表4。

表4 妊娠期臨床/亞臨床甲狀腺功能減低相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

校正孕婦年齡、孕周，基于二元Logistic回歸進(jìn)一步構(gòu)建甲狀腺疾病既往史以及碘營養(yǎng)狀況對于甲狀腺功能減低風(fēng)險(xiǎn)的交互作用模型，通過多元回歸分析建立方差和協(xié)方差矩陣。結(jié)果顯示，孕前存在甲狀腺疾病既往史以及孕期血清碘>90 μg/L兩者存在交互作用(P=0.004)。同時(shí)存在甲狀腺疾病既往病史且孕期處于過量碘負(fù)荷(血清碘>90 μg/L)者，相對于血清碘未升高且無既往甲狀腺病史的情況，其發(fā)生孕期甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升(OR=7.703，95%CI：2.340～13.066)。嘗試經(jīng)二元Logistic回歸分析探討各相關(guān)因素對于妊娠期甲狀腺毒癥的作用。建立回歸模型，因病例樣本量(2例)較小，暫不能構(gòu)建有效模型(χ2=7.160，P=0.128)。經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較顯示，血清碘>90 μg/L者孕期罹患甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)較血清碘≤90 μg/L者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.463，OR=0.388，95%CI：0.023～6.518，P=0.496)。

3 討 論

盡管水溶性造影劑在近20年以來由于其良好的安全性以及組織兼容性在造影檢查中已越來越普及，非水溶性的碘化油在子宮輸卵管造影中的應(yīng)用仍占有較高的地位。碘油可以良好充盈子宮及輸卵管，密度均勻，清晰顯示輸卵管各部走行、形態(tài)，具有優(yōu)越的圖像顯示價(jià)值。此外，Dreyer等[7]2017年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的多中心臨床隨機(jī)對照研究通過比較1 119例不育癥女性進(jìn)行的子宮輸卵管造影，也進(jìn)一步顯示了在造影中應(yīng)用碘油較應(yīng)用水溶性造影劑具有更高的妊娠成功率。但另一方面，碘油質(zhì)地黏稠，流動(dòng)性不及水溶性碘造影劑，其經(jīng)腹膜吸收進(jìn)入循環(huán)后，需在肝臟進(jìn)一步分解代謝為水溶性含碘化合物后才能經(jīng)腎臟排泄，其在體內(nèi)的滯留時(shí)間長于水溶性碘造影劑[8-9]。在一項(xiàng)日本的回顧性研究中，So等[10]對比了易于排泄的水溶性碘造影劑(164例)以及碘油(94例)在HSG中的應(yīng)用，證實(shí)了應(yīng)用碘油造影者中發(fā)生術(shù)后亞臨床甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于應(yīng)用水溶性造影劑者。碘過量狀態(tài)以及相關(guān)的甲狀腺功能異常，可能對后續(xù)的妊娠期有不良的健康影響。Satoh等[11]進(jìn)行了新生兒甲狀腺功能篩查的橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，孕前曾行子宮輸卵管碘油造影的女性分娩的嬰兒發(fā)生先天性甲狀腺功能減低的概率(2.4%)顯著高于同地區(qū)的人群先天性甲狀腺功能減低的發(fā)病率(0.7%)。

本研究納入的70例已處于妊娠狀態(tài)的女性均曾接受子宮輸卵管碘油造影，71.43%(50例)者血清碘顯著高于正常上限，尿碘亦顯著升高，鑒于飲食評價(jià)提示納入研究的孕婦日常膳食平均攝入碘(187.18±123.67) μg/d，大體符合妊娠期女性的適宜碘攝入范圍，且均未超過中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2019年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)中建議的妊娠期攝碘安全上限(500 μg/d)，孕前進(jìn)行碘油造影導(dǎo)致的醫(yī)源性碘暴露可能是導(dǎo)致孕期持續(xù)處于碘過量的原因。本研究中，具有孕前碘油造影史的女性孕期存在臨床/亞臨床甲狀腺功能減低的總體現(xiàn)患病率顯著高于總體人群。具體分析患病個(gè)體的構(gòu)成，這一增高的患病率其貢獻(xiàn)主要來自孕前即存在甲狀腺功能減低并于孕期持續(xù)處于甲狀腺功能減低狀態(tài)的女性。既往的研究也曾發(fā)現(xiàn)，在過量碘負(fù)荷的情況下，過去曾患甲狀腺疾病的病史是發(fā)生甲狀腺功能異常的重要易感因素。Mekaru等[12]對214例接受過子宮輸卵管碘油造影的女性進(jìn)行了回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)既往存在亞臨床甲狀腺功能減低者在造影后進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減低的比率可高達(dá)10/28，遠(yuǎn)高于既往甲狀腺功能正常者(4/180)。過量碘攝入對于甲狀腺功能的作用被稱Wolff-Chaikoff效應(yīng)。這一效應(yīng)最早在小鼠實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)，甲狀腺在暴露于過量的碘攝入情況時(shí)可降低碘的攝取及有機(jī)化，降低甲狀腺球蛋白的水解速度，減少甲狀腺激素的合成及釋放；這樣的作用在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)會(huì)逐漸減退，以維持滿足機(jī)體需要的甲狀腺功能——被稱為“逃逸作用”；然而未發(fā)育成熟(如胎兒甲狀腺)或存在疾病基礎(chǔ)的甲狀腺，存在較高的風(fēng)險(xiǎn)不能發(fā)揮“逃逸作用”而長期處于甲狀腺功能減低的病理狀態(tài)[13-14]。本研究也證實(shí)，妊娠期碘過量負(fù)荷可使孕婦罹患甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)增大至4.493倍，而如同時(shí)疊加存在既往甲狀腺疾病史，會(huì)更進(jìn)一步增加孕期出現(xiàn)甲狀腺功能減低的風(fēng)險(xiǎn)至7.703倍。如妊娠期碘超負(fù)荷加之既往甲狀腺疾病因素對于孕婦甲狀腺功能的影響得以在更大樣本量的人群中證實(shí)，對于存在妊娠需求的育齡期女性進(jìn)行子宮輸卵管造影的造影劑選擇應(yīng)納入對于后續(xù)妊娠安全性的考量。尤其對于既往已存在甲狀腺疾病病史的女性，排泄相對更為迅速的水溶性造影劑較碘油可能更具有優(yōu)越性。

在本研究中，存在孕前碘油暴露史的女性孕期發(fā)生甲狀腺毒癥的比率也顯著高于總體人群。由于病例樣本相對較少，χ2檢驗(yàn)未提示碘過量與妊娠期甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性。回顧既往文獻(xiàn)，Ma等[15]曾報(bào)道1例既往甲狀腺功能正常的女性，在接受子宮輸卵管碘油造影后2周發(fā)生了心悸、震顫、多汗、TSH下降以及FT4、FT3水平升高的甲狀腺毒癥表現(xiàn)，同時(shí)碘代謝評價(jià)提示患者的血清、尿液碘濃度顯著升高，病例報(bào)道提示了碘過量與甲狀腺毒癥也具有密切的相關(guān)性。

及時(shí)識(shí)別妊娠期女性碘過量的危險(xiǎn)因素、碘過量與妊娠期甲狀腺功能異常的相關(guān)性，并對于風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行合理碘代謝評價(jià)，是指導(dǎo)妊娠期合理碘營養(yǎng)攝入的依據(jù)。本研究評估了納入的碘暴露孕婦的膳食攝碘狀況，日常膳食平均攝入碘(187.18±123.67) μg/d。在一般情況下，這符合2013版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量指南建議(推薦妊娠期女性攝入碘230 μg/d)。然而，機(jī)體已處于過量碘暴露的情況下，按照日常標(biāo)準(zhǔn)攝碘依然會(huì)相對地加重碘過量負(fù)荷的狀態(tài)。由于過量的碘攝入可能帶來的健康風(fēng)險(xiǎn)，2019年妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)建議了妊娠期女性每天攝碘的安全上限，不應(yīng)高于500 μg/d[5]。對于存在碘暴露史的孕婦，如何依據(jù)甲狀腺功能異常情況、碘代謝評價(jià)進(jìn)行個(gè)體化的膳食碘攝入調(diào)整以維護(hù)母兒健康，尚需更多的臨床證據(jù)及定量探究。

綜上所述，孕前進(jìn)行子宮輸卵管碘油造影導(dǎo)致的醫(yī)源性碘暴露可能使孕期持續(xù)處于碘過量狀態(tài)。妊娠期碘過量負(fù)荷是孕婦罹患甲狀腺功能減低的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，而既往有甲狀腺疾病史者會(huì)更進(jìn)一步增加患病風(fēng)險(xiǎn)。