周 芳，王念吾，錢萬橋，王玉琨*

0 引言

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病，簡稱GD)是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進癥的最常見病因，目前主要采用抗甲狀腺藥物(Anti-thyroid drugs，ATD)、放射性碘和手術(shù)治療，歐洲、日本及我國首選ATD。甲巰咪唑(Methimazole,MMI)作為首選抗甲狀腺藥物之一，療效肯定，方便經(jīng)濟，常見的不良反應(yīng)包括肝損害、白細胞減少、皮疹、瘙癢等，癥狀一般較輕，粒細胞缺乏癥是該藥罕見的不良反應(yīng)[1]，一旦發(fā)生，易合并感染、敗血癥、休克，甚至誘發(fā)甲亢危象而危及生命，其中感染相關(guān)病死率高達25%[2]。本文通過介紹1例MMI致粒細胞缺乏伴高熱患者的藥物治療實踐過程，為臨床藥師參與藥物治療實踐和開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

患者，女，32歲，2018年12月出現(xiàn)體重下降、怕熱、多汗、心悸、消瘦，甲狀腺III度腫大，甲功示異常：TSH 0.02 mIU/L，F(xiàn)T4 51.12 pmol/L，F(xiàn)T3>46.08 pmol/L，TPOAb 164 IU/ml，TRAb 32.62 IU/L，TGAb 51.4 IU/ml，血常規(guī)正常，診斷為Graves病，予MMI (15 mg，tid)和普萘洛爾(10 mg，bid)治療。1個月后自行調(diào)整為中藥治療，后又改為甲巰咪唑(15 mg，tid)，期間未監(jiān)測甲功、肝功、血常規(guī)等。2019年4月16日晚開始發(fā)熱、咽痛，體溫最高38.7 ℃，伴頭暈、心慌，4月17日入院，查體：T 36.9 ℃，P 126次/min，R 20次/min，Bp 108/74 mmHg；神清，疲倦乏力，咽部充血(+)，扁桃體II度腫大。精神一般，食欲尚可，睡眠欠佳，大小便正常。血常規(guī)：WBC 0.55×109/L，ANC 0，PCT 0.56 ng/ml，CRP 84.3 mg/L；甲功：FT4 26.1 pmol/L，F(xiàn)T3 12.9 pmol/L，TSH 0.01 mIU/L，Tg 370.75 ng/ml，TPOAb 107.9 IU/ml；尿隱血：+，余未見異常。入院診斷：Graves病、粒細胞缺乏、上呼吸道感染。

2 治療過程

入院后停MMI，予保護性隔離、升白、抗感染和對癥治療，主要治療藥物見表1，白細胞及中性粒細胞變化見圖1，體溫變化見圖2。①予重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)、利可君、維生素B4升白細胞。②初始選哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星抗感染。4月18日患者反復(fù)發(fā)熱，最高達40.2 ℃，伴全身乏力、寒戰(zhàn)不適，血壓95/54 mmHg，心率126次/min，病情危重，轉(zhuǎn)入ICU，邀請臨床藥師加入治療團隊，藥師建議升級為亞胺培南西司他丁鈉，4月19日患者咽喉壁白苔附著，口腔黏膜真菌示熱帶假絲酵母菌(++)，對氟康唑、伏立康唑敏感。GM、G試驗陽性(分別為1.06 μg/L、121.54 pg/ml)，加用氟康唑，建議醫(yī)生將制霉菌素溶解后涂抹口腔，含漱液與3%碳酸氫鈉液交替漱口，每天1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴半小時，大便后用高錳酸鉀液清洗肛周，預(yù)防感染。4月20日患者發(fā)熱、咽痛無緩解，間斷咳嗽咳痰，CRP 118 pg/ml，PCT 0.54 ng/ml，痰培養(yǎng)結(jié)果為金葡菌(+++)、流感嗜血桿菌(++)，金葡菌對萬古霉素、左氧氟沙星、慶大霉素等敏感。建議醫(yī)生將莫西沙星改為替考拉寧。當(dāng)日完善骨髓穿刺，結(jié)果回報：骨髓增生活躍，粒系受抑，紅系增加。外周血片白細胞分布減低，未見中性粒細胞。4月23日開始咽痛較前好轉(zhuǎn)，24日未再咳嗽、咳痰。29日WBC、ANC恢復(fù)正常，藥師建議改為阿莫西林克拉維酸鉀降階梯治療。5月1日患者體溫正常，未訴咽痛等不適，感染控制。③物理降溫效果不理想時選用賴氨匹林退熱處理，4月29日甲功示：FT4 45.52 pmol/L，F(xiàn)T3 36.24 pmol/L，TSH 0.09 mIU/L，建議停賴氨匹林，選對乙酰氨基酚，醫(yī)生采納。④患者心率波動在80～130次/min，普萘洛爾減慢心率，其他補液等對癥支持治療?；颊卟∏榉€(wěn)定后于5月10日在外院行131I治療。

表1 患者住院期間主要治療藥物

圖1 治療過程中患者WBC和ANC數(shù)

圖2 患者入院后體溫變化

3 討論

3.1 MMI致粒細胞缺乏關(guān)聯(lián)性評價 甲亢患者白細胞減少可能有2個方面原因：①甲狀腺激素直接作用于骨髓可引起白細胞數(shù)量降低，多表現(xiàn)為中性粒細胞減少，甲亢控制后可恢復(fù)正常，約在5%～20%Graves病患者中出現(xiàn)，該患者甲亢一直未被控制，排除這種可能。②抗甲狀腺藥物(ATD)所致。MMI所誘發(fā)的白細胞減少伴中性粒細胞缺乏發(fā)生率約為0.1%～0.5%[3]，是一類罕見但嚴重的藥物不良反應(yīng)，通常在MMI治療1～4個月出現(xiàn)，有時甚至延長至1年后出現(xiàn)，與用藥劑量呈正相關(guān)[4]。該患者在服用MMI后出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛，WBC 0.55×109/L，ANC 0，明確為粒缺伴發(fā)熱，停用MMI并積極予升白細及抗感染治療，粒細胞缺乏得到糾正。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性判定標(biāo)準(zhǔn)，評價為很可能；Naranjo′s量表[5]進行關(guān)聯(lián)性評分為8分，屬很可能，患者粒缺很可能是MMI所致，期間連續(xù)2次檢測：白細胞<2.0×109/L，粒細胞<1.0×109/L，屬嚴重血細胞減少不良反應(yīng)，臨床藥師立即協(xié)助醫(yī)生上報此藥品不良反應(yīng)。

3.2 MMI致粒細胞減少的作用機制 ATD致粒缺機制目前仍不是十分清楚，由于一些自身抗體的產(chǎn)生，認為主要是一種免疫反應(yīng)；也和藥物直接毒性作用有關(guān)，硫脲類藥物很容易滲入骨髓，其代謝產(chǎn)物影響白細胞、中性粒細胞對氧和葡萄糖的利用[6]；也有報道提示，MMI導(dǎo)致的粒細胞減少癥與HLA-B*38∶02∶01基因存在一定的相關(guān)性[7]?！吨袊谞钕偌膊≡\治指南—甲狀腺功能亢進癥》中推薦一般情況下MMI起始劑量為30～45 mg/d，大約2～4周減藥1次，引起粒缺呈劑量依賴性[8]。此患者一直服用45 mg/d，服藥期間未進行減量，大大增加了嚴重粒缺發(fā)生的幾率。

3.3 升白細胞治療 ATD治療期發(fā)生白細胞減少，若ANC>1.5×109/L時，通常無需停藥，加用升白藥一段時間后可能恢復(fù)[8]。本例患者入院時ANC為0，立即停MMI，予重組人粒細胞刺激因子注射液(rhG-CSF)、維生素B4、利可君片升白。rhG-CSF可促進中性粒細胞增殖和釋放，并增強其吞噬殺菌及趨化功能，在粒細胞和體溫恢復(fù)正常的時間上療效明顯，可縮短感染期限，是治療ATD誘導(dǎo)的粒缺常規(guī)和首選藥物。但是，有學(xué)者指出，對于重度粒缺患者，rhG-CSF效果不確定，原因可能是外周血中性粒細胞<0.1×109/L時，骨髓受抑制比較明顯[9]。此患者骨髓穿刺結(jié)果示骨髓增生活躍，考慮對rhG-CSF不夠敏感。一般應(yīng)用rhG-CSF 3 d后白細胞開始回升，7 d后恢復(fù)正常，上升幅度和劑量有一定關(guān)系[10]。rhG-CSF(吉粒芬)說明書記載：ANC低于1 000/mm3的患者，給予本品，劑量因病而異；ANC超過5 000/mm3，應(yīng)減少劑量或終止給藥。本患者入院使用150 μg/d，臨床藥師建議加大單次劑量至300μg，ANC仍測不出，患者高熱不退，目前應(yīng)用rhG-CSF劑量無統(tǒng)一規(guī)定，重癥患者需較大劑量，考慮此藥反應(yīng)個體差異較大，根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》[2]、《臨床用藥須知》[11]、《實用內(nèi)科學(xué)》[12]中劑量推薦，按10 μg/(kg·d)調(diào)整為600 μg/d，在20 μg/(kg·d)的安全劑量范圍內(nèi)[13]。王志同等[14]發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF采用3 d常規(guī)劑量(300 μg，qd)，第4～5日強化(300 μg，bid)的動員方案在外周血干細胞中效果有效且可靠，《NCCN臨床實踐指南：造血生長因子(2020.V1)》對于自體移植造血干細胞動員方案中，推薦G-CSF每日劑量10～32 μg/(kg·d)，皮下注射，每天1～2次給藥。rhG-CSF皮下注射半衰期為3.5 h[13]，綜合考慮，選擇每天2次給藥。

同時，嚴密監(jiān)測血常規(guī)，以防粒細胞過度增長，醫(yī)生采納。注意監(jiān)護有無發(fā)熱、肌肉骨骼酸痛、皮疹等常見不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在應(yīng)用最大劑量第5天，白細胞回升明顯，4月28日WBC 3.79×109/L，ANC為1.48×109/L，接近參考值，符合停藥指征。次日復(fù)查，恢復(fù)正常值，從圖1可看出，停用高劑量rhG-CSF后，WBC、ANC升高后出現(xiàn)折線下降趨勢，但未再繼續(xù)下降。5月10日外院行131I治療后，臨床藥師電話跟蹤隨訪患者，囑其前半年每2個月復(fù)查1次甲功及血常規(guī)，半年后酌情按醫(yī)囑定期復(fù)診。

3.4 抗感染治療 患者發(fā)熱、咽痛、咳嗽咳痰、扁桃體II度腫大，胸片正常，考慮化膿性扁桃體炎。粒細胞缺乏癥患者合并感染早期的癥狀以咽痛、咳嗽、發(fā)熱等多見[15]。急性粒細胞缺乏癥伴感染性發(fā)熱應(yīng)視為急重癥處理，抗生素經(jīng)驗性選擇遵循“廣譜、高效、足量”原則，選用殺菌劑，不能有絲毫延誤[12]，《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年版)》(以下簡稱“指南”)[16]推薦發(fā)熱伴粒缺患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后，盡早經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物，快速啟動高?；颊咧委熉窂剑扇〗惦A梯治療策略，重癥患者選擇β-內(nèi)酰胺類中的碳青霉烯類(亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆)，初始選用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星的方案值得商榷。

患者接受初始抗菌治療方案后，仍反復(fù)高熱，全身乏力加重、寒戰(zhàn)不適，血壓驟降至95/54 mmHg，心率126次/min，病情危重，隨時可能出現(xiàn)感染性休克，臨床藥師獲知患者病情后建議選擇碳青霉烯類。本院碳青霉烯類藥物有亞胺培南西司他丁、美羅培南，兩者對危重難治性細菌感染者均顯示出良好的療效?；颊邽槟贻p女性，腎功能正常，無焦躁、煩悶等中樞神經(jīng)興奮狀態(tài)，結(jié)合患者經(jīng)濟狀況，臨床藥師建議選擇亞胺培南西司他丁1 g，q8h，醫(yī)生采納，嚴密監(jiān)測患者體溫變化以及血常規(guī)、血肌酐水平，每日查房觀察是否出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

患者咽喉壁白苔附著，口腔黏膜真菌培養(yǎng)為熱帶假絲酵母菌，G試驗陽性，咽拭子可見念珠菌生長，真菌感染明確，GM值1.06 μg/L，GM值較小且患者有使用哌拉西林他唑巴坦鈉，考慮藥物干擾導(dǎo)致假陽性，暫不考慮曲霉菌，結(jié)合藥敏，加氟康唑抗真菌治療是合理的。粒細胞缺乏患者易發(fā)生口腔、肛周的嚴重感染，做好皮膚、黏膜的護理極為重要，藥師指導(dǎo)患者餐前、餐后、睡前用漱口液和3%碳酸氫鈉液交替漱口，每天觀察其口腔黏膜情況，注意皮膚護理，確保全身皮膚清潔干燥。

4月20日患者發(fā)熱、咽痛無緩解，CRP持續(xù)增高，PCT升高不明顯，陽性菌可能性大，痰培養(yǎng)為金葡菌，根據(jù)指南[16]，存在革蘭陽性菌感染風(fēng)險時，應(yīng)選擇糖肽類或利奈唑胺。我院現(xiàn)有萬古霉素和替考拉寧，與萬古霉素相比，替考拉寧在肽骨架上引入了脂肪酸側(cè)鏈，親脂性更強，具有以下優(yōu)勢：①組織穿透性好，可兼顧組織和血流感染。②毒副作用小，尤其耳腎毒性低，對大多數(shù)金葡菌抗菌作用與萬古霉素相仿或略優(yōu)[17]。鮑登等[18]對替考拉寧與萬古霉素治療重癥革蘭陽性菌感染的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，共納入了20項隨機對照研究(RCT)，1 555例重癥革蘭陽性菌感染患者，結(jié)果顯示，二者療效相似，但替考拉寧組不良反應(yīng)發(fā)生率更低、安全性更好。③消除半衰期長[17]，患者愿接受低頻次給藥方式。臨床藥師建議替考拉寧替換莫西沙星覆蓋陽性球菌，有條件應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，谷濃度不應(yīng)<10 mg/L，嚴密監(jiān)測肝腎功能、關(guān)注有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)。優(yōu)化治療方案的第4天，患者咽痛較前好轉(zhuǎn)，第5天未再咳嗽、咳痰，熱峰開始下降，抗感染有效。

療程方面，《指南》推薦應(yīng)持續(xù)用于整個中性粒細胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L，如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀Y(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失但仍然存在中性粒細胞缺乏的患者，可采用預(yù)防性用藥方案治療直至血細胞恢復(fù)。該患者血培養(yǎng)一直陰性，考慮是扁桃體炎，在血細胞恢復(fù)正常后立即降階梯治療，體溫正常后遂停用抗生素。

3.5 甲亢患者退熱處理 本患者高熱時選用賴氨匹林靜滴退熱。入院FT4 26.01 pmol/L，F(xiàn)T3 12.90 pmol/L，4月28日FT4 45.52 pmol/L，F(xiàn)T3 36.24 pmol/L，F(xiàn)T3、FT4較前升高，考慮到水楊酸鹽可置換蛋白質(zhì)結(jié)合的甲狀腺激素，使血中游離甲狀腺激素濃度升高，且賴氨匹林是阿司匹林和賴氨酸的復(fù)鹽，臨床藥師建議停賴氨匹林，改用對乙酰氨基酚等中樞性解熱藥，醫(yī)生采納。甲亢患者體溫過高時首選周圍降溫，如酒精擦浴、冰袋降溫，避免使用水楊酸鹽類藥物，防止出現(xiàn)甲亢危象。

4 總結(jié)與體會

MMI致嚴重粒細胞缺乏癥是一種罕見、有高致命風(fēng)險的不良反應(yīng)，可預(yù)測性差，重在預(yù)防其發(fā)生。粒缺伴發(fā)熱病情進展快、病死率高，臨床藥師在患者病情急轉(zhuǎn)直下時加入治療團隊，查閱大量文獻，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化抗感染治療方案，及時調(diào)整升白藥物劑量及頻次，發(fā)揮專業(yè)敏感性，停用賴氨匹林，降低了發(fā)生甲狀腺危象的風(fēng)險。真正做到以患者為核心、以藥物治療為中心，全程關(guān)注藥物治療的安全性和有效性。

臨床針對MMI用藥的患者，應(yīng)告知其注意以下幾點：①整個用藥過程尤其治療初期，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，及時復(fù)查調(diào)整劑量，出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱等癥狀應(yīng)高度警惕粒缺的發(fā)生，及早發(fā)現(xiàn)，及時治療；②當(dāng)白細胞數(shù)<3.5×109/L或中性粒細胞絕對值<1.5×109/L時，需減量觀察，加用升白細胞藥物治療；如白細胞數(shù)、中性粒細胞絕對值繼續(xù)下降，則需停用MMI，對癥處理，防止感染；③對于應(yīng)用MMI已經(jīng)發(fā)生粒細胞減少的患者，應(yīng)改用其他方法如131I治療，不建議替換使用丙硫氧嘧啶。④有條件患者可建議服用MMI前篩查HLA-B*38∶02∶01等位基因，可能降低發(fā)生粒細胞減少癥的用藥風(fēng)險。