馬艷榮，熱孜萬古麗·烏斯曼，王 佳，郭艷英，王新玲

Wolfram綜合征（WS）是一種少見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)變性疾病，以糖尿病、尿崩癥、視神經(jīng)萎縮、耳聾為主要表現(xiàn)，因而稱為DIDMOAD綜合征。泌尿道異常、神經(jīng)系統(tǒng)變性常出現(xiàn)在疾病的后期，也是導致成年期患者死亡的原因之一。WFS1基因突變是引起Wolfram綜合征的主要原因。Wolfram綜合征預后不良，大多數(shù)患者死于嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。目前還沒有有效的治療手段延緩疾病發(fā)展，但臨床監(jiān)測及護理可以改善生活質量。本研究對1例Wolfram綜合征家系的臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像學特性，診斷及治療進行報道并加以文獻復習。

1 臨床資料

病史摘要：先證者男性，14歲，以“口干、多飲、多尿4年，生長緩慢3年”住院?；颊哂?年前因口干、多飲、多尿就診，當?shù)蒯t(yī)院測血糖高（19 mmol/l），診斷為“1型糖尿病”，給予胰島素強化治療至今；近3年生長緩慢，近1年身高未增長，之前2年每年增長2 cm；聽力下降，嗅覺正常，持續(xù)遺尿多年；常有腹瀉、納差；2019年3月因糖尿病性酮癥酸中毒就診于我院。

體格檢查：體溫36.4℃，脈搏90次/min，呼吸21次/min，血壓102/62mmHg；身高142 cm（<3rd），體重37kg（<3rd），腹圍80 cm，體質量指數(shù)（BMI）18.3 kg/m2，陰莖長3 cm，右側睪丸容積1ml，左側未觸及。一般情況：身材略矮小，甲狀腺無腫大；心肺腹查體“-”；雙下肢無浮腫，雙足背動脈搏動對稱、有力，足部皮溫正常；痛/溫覺未見異常。

實驗室檢查：血糖（mmol/L）：14.78（0 min），14.79（30 min），19.01（120 min）；C肽 （ng/ml）：0.14（0 min），0.17（30 min），0.16（60 min）；血氣分析：pH 7.313，碳酸氫根（HCO3-）16 mmol/L，剩余堿（BE）3 mmol/L；血酮0.6 mmol/L；糖化血紅蛋白14.5%；胰島相關抗體抗胰島細胞抗體1A-2A：+，抗胰島細胞抗體Zn-8：+；性激素黃體生成素0.2 mIU/ml，促卵泡生成素0.5 mIU/ml，睪酮<20 ng/dl，游離睪酮0.71 pg/ml，泌乳素6.45 ng/ml，雄烯二酮0.34 ng/ml，硫酸去氫表雄酮42.9 ug/dl，17-羥孕酮1.07 nmol/L，抗繆勒管激素>23 ng/ml；達必佳試驗見表1；生長激素1.86~4.15 ng/ml；胰島素樣生長因子1：141~157 ng/ml。甲功、甲狀旁腺激素、離子未見異常；尿比重1.008~1.013，24 h尿量2 655 ml，尿濃縮稀釋試驗見表2。

表1 Wolfram綜合征患者達必佳試驗

表2 Wolfram綜合征患者尿濃縮稀釋試驗

特殊檢查（輔助檢查）：眼底照相雙側視乳頭邊界欠清，色淡；視覺誘發(fā)電位（VEP）視神經(jīng)萎縮；耳聲發(fā)射提示右側感音性耳聾；骨齡相當男孩標準13歲；超聲：生殖器左側睪丸15×9 mm，右側睪丸16×8 mm，泌尿系彩超雙腎體積增大并積水，雙腎輸尿管擴張，殘余尿125 ml；CT雙側腎盞、腎盂及輸尿管明顯擴張、積水，先天性發(fā)育異常？；T1WI-Sag垂體后葉高信號消失；T2WI橋腦腹側異常信號消失；FLAIR側腦室及腦溝/外側裂池增寬及枕角旁異常信號；T2WI-Sag腦干、小腦萎縮。

遺傳家譜調查：父母健在（均有糖尿?。?，弟弟（12歲），妹妹（10歲），血糖、尿量正常。父母、爺爺、奶奶、伯伯、姑媽、叔叔均有2型糖尿病。父母為近親結婚。

基因分析：通過芯片捕獲高通量測序方法對線粒體糖尿病相關的位點、WFS1基因及CISD2基因進行測序，發(fā)現(xiàn)（1）先證者不攜帶線粒體tRNALeu（UUR）基因3243A→G突變；（2）患者4p16：WFS1基因第5外顯子編碼區(qū)存在點突變，c.529C>T，導致該基因編碼的氨基酸發(fā)生純合突變：p.Arg177Cys，（chr4：6291265，rs760631912）。先證者及其妹妹、弟弟均為該位點的純合突變，而父母均為雜合，患兒的祖母、叔叔是雜合突變者。

臨床診斷：Wolfram綜合征。治療及轉歸：糖尿病：甘精胰島素18 U，qn，門冬胰島素早6 U、中6 U、晚6 U，ih，餐時。泌尿系感染：抗感染，因患者拒絕膀胱造瘺術，予間歇導尿。矮小癥：營養(yǎng)，睡眠，控制血糖。耳聾，視神經(jīng)萎縮：營養(yǎng)神經(jīng)、配鏡。1年后隨訪患者，仍繼續(xù)胰島素、間歇導尿治療；其弟弟妹妹仍無臨床及生化表型。

2 討論

Wolfram綜合征（WS）是一種較為罕見的遺傳綜合征，屬常染色體隱性遺傳性神經(jīng)變性疾病，伴不完全外顯，1938年由Wolfram首先報道［1］。人群中WS發(fā)病率約為1/770 000，1型糖尿病中發(fā)病率為1/150［2］。WS以糖尿病、尿崩癥、視神經(jīng)萎縮、耳聾為主要表現(xiàn)，因而稱為DIDMOAD綜合征［3］。Wolfram綜合征的診斷標準包括兩項主要標準或者一項主要標準+2項次要標準［4］。主要標準：16歲以內發(fā)生的糖尿病，16歲以內發(fā)生的視神經(jīng)萎縮；次要標準：尿崩癥，16歲以上發(fā)生的糖尿病，16歲以上發(fā)生的視神經(jīng)萎縮，感音性耳聾，神經(jīng)癥狀（共濟失調，癲癇，神經(jīng)病，認知障礙），腎功能異常，WFS1/CISD2基因突變和/或WF家族史。目前沒有徹底治愈WS的辦法，其預后不良，過早病死于嚴重的神經(jīng)功能障礙，如腦干萎縮和器質性腦病所致的呼吸衰竭，中位死亡年齡30歲（20~49歲）［3］。本研究先證者于16歲以內發(fā)生的糖尿病及視神經(jīng)萎縮，感音性耳聾，合并WFS1基因突變，診斷符合Wolfram綜合征，并對其及家庭成員進一步臨床評估及基因測定。

WS發(fā)病機制尚不明確，研究顯示于90%的WF和WFS1基因突變有關，WFS1基因含有8個外顯子，編碼890個氨基酸組成的蛋白質Wolframin。該蛋白表達廣泛，在心、腦及胰腺有較高的表達，它的功能作用尚不明確，認為是一個跨膜蛋白，主要存在于內質網(wǎng)，與膜運輸、蛋白加工和胰島β細胞的抑制凋亡機制有關。國內外文獻報道，WFS1基因突變會表現(xiàn)出明顯的臨床異質性，不同的國家存在WFS1基因型差異［7-9］。因此，病例中的WFS1基因純合突變529C>T（p.Arg177Cys）是否存在臨床異質性，值得進一步研究。另外，Wolfram綜合征也不完全由WFS1突變引起，可能存在其他的基因突變和遺傳方式。II型Wolfram綜合征就是由鐵硫簇結合結構域2（CDGSH iron sulfur domain2，CISD2）蛋白突變導致的Wolfram綜合征［10］。國內外研究表明，線粒體DNA多發(fā)缺失，線粒體tRNALeu（UUR）基因3243A→G突變，也可導致Wolfram綜合征［11-12］。目前報道的遺傳方式，有常染色體隱性遺傳，也可有X-連鎖、母系遺傳等方式。

本研究先證者未見與線粒體糖尿病相關的位點突變，但患者存在WFS1基因純合突變529C>T（p.Arg177Cys），它存在于跨膜域，此區(qū)域的氨基酸序列經(jīng)比對在物種間具有較高度的保守性，因此突變很可能影響蛋白正常功能的發(fā)揮，從而導致疾病的發(fā)生。預測Wolframin蛋白三維結構發(fā)現(xiàn)與野生型蛋白相比其發(fā)生了較大改變，提示該突變可能使蛋白的穩(wěn)定性或生物活性降低。國外對Wolfram綜合征患者中所見的突變，多數(shù)分析了其基因型與表現(xiàn)型的關系，僅個別進行了功能研究，例如，發(fā)現(xiàn)R629W突變由于其蛋白的不穩(wěn)定性使得蛋白質劑量不足而致?。?3］。本研究發(fā)現(xiàn)的529C>T突變對Wolframin功能的影響有待于進一步研究。

先證者父母、叔叔、祖母該位點均存在雜合突變，符合WFS1基因常染色體隱性遺傳特征，但是其弟弟和妹妹也存在相同的純合突變，卻沒有表現(xiàn)出臨床癥狀。推測可能有以下原因：（1）新發(fā)現(xiàn)的WFS1基因純合突變529C>T（p.Arg177Cys）可能存在遺傳異質性和臨床異質性；（2）該Wolfram綜合征患者存在其他基因突變類型；（3）該患者攜帶WFS1基因純合突變529C>T（p.Arg177Cys）的親屬尚未到發(fā)病年齡；后續(xù)仍需要對該家系進行進一步的臨床隨訪。