龐博，佟雪，孫林，楊波

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300000)

血液透析目前仍是全球最常用的治療終末期腎病的方法，難治性高血壓(resistant hypertension，RH)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者常見的并發(fā)癥之一。RH是指同時使用3種不同類別足量的抗高血壓藥物(包括利尿劑)血壓仍高于目標(biāo)水平，以及使用≥4種抗高血壓藥物后血壓達(dá)標(biāo)的部分患者[1]。由于各研究對RH的納入標(biāo)準(zhǔn)及血壓測量的設(shè)置存在差異，尚無公認(rèn)的RH確切患病率，部分研究表明MHD伴高血壓患者RH患病率為18.0%～31.1%[2-3]。RH在透析患者中的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，往往摻雜多種因素，是目前臨床治療的一個難點(diǎn)。RH的發(fā)生可導(dǎo)致血液透析患者的靶器官損害更加嚴(yán)重，冠心病、腦卒中、心肌梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血和外周動脈疾病等心血管風(fēng)險顯著增加[2]，對MHD患者血壓的良好控制至關(guān)重要。近年來治療MHD合并RH的方法包括在常規(guī)的血液透析基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流、血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)等不同的透析方式、根據(jù)患者特點(diǎn)在三線降壓藥物基礎(chǔ)上加用第4種藥物以及腎去神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN)等手術(shù)介入療法。現(xiàn)就MHD合并RH的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MHD合并RH的發(fā)病機(jī)制

在MHD患者中，RH的發(fā)生與容量負(fù)荷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)。MHD患者存在明顯的微炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)及不同程度的腎功能喪失，出現(xiàn)少尿或無尿，間斷性短時間的透析不符合正常的生理規(guī)律，再加上透析間期水鈉控制不佳易致水鈉潴留[4]。另有研究表明，MHD合并RH患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平與治療前后平均動脈壓存在不同程度的相關(guān)性[5]。MHD患者的外膜內(nèi)區(qū)神經(jīng)末梢數(shù)目是輕度腎衰竭患者的2倍，傳出和傳入交感神經(jīng)均有顯著增加[6]。此外，促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用、血液透析對藥物的清除作用以及透析患者常見的并發(fā)癥等也會影響血壓的控制。目前RH在透析患者中的發(fā)病尚不完全明確。Tanaka等[2]研究發(fā)現(xiàn)，年齡小、透析時間短、收縮壓高、有心血管病史、促紅素劑量高、體質(zhì)指數(shù)低是MHD合并RH的獨(dú)立影響因素。甘林望等[3]和曹歡等[7]分析MHD合并RH的危險因素研究發(fā)現(xiàn)，RAAS的激活、交感神經(jīng)活性異常增高在MHD合并RH中起重要作用。

2 MHD合并RH的治療

在排除白大衣血壓效應(yīng)和假性高血壓情況下，應(yīng)積極尋找血壓控制不良的原因，提倡患者改善不良生活方式，尤其是嚴(yán)格限制鈉鹽攝入，正確評估和維持患者干體質(zhì)量[8]，充分透析，檢查多藥聯(lián)合是否足量合理，關(guān)注患者長期服藥的依從性，篩查繼發(fā)性因素。在排除上述因素后，若仍長期出現(xiàn)高血壓，可根據(jù)患者特點(diǎn)，調(diào)整透析方案，加用降壓藥物，必要時行手術(shù)介入治療。

2.1透析方案的調(diào)整 常規(guī)的血液透析為每周3次，每次4 h，常規(guī)血液透析僅能清除小分子水溶性為主的毒素，對大中分子、與蛋白結(jié)合以及脂溶性毒素的清除效果并不理想，且采用常規(guī)血液透析時清除速率遠(yuǎn)低于其產(chǎn)生速率，透析后血漿中水平仍較高。因此，隨著透析時間的延長，腎素、血管緊張素Ⅱ、甲狀旁腺激素、β2微球蛋白等中大分子及多種炎癥因子不斷蓄積，成為引起MHD患者各種并發(fā)癥的重要原因。透析模式、透析頻率、透析時長及透析液的組成等均會影響患者透析的效果與血壓的控制。

2.1.1聯(lián)合血液灌流 血液灌流是一種新的血液凈化技術(shù)，當(dāng)血液經(jīng)過灌流器時，在吸附劑或其他生物材料的作用下，被凈化或生化處理。血液灌流可有效清除機(jī)體內(nèi)的中大分子毒素、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，從而阻斷此類物質(zhì)對血管、腎臟的毒害效應(yīng)。鄒懿等[9]對65例MHD合并RH患者臨床觀察12個月發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)血液透析組患者相比，血液透析+血液灌流組患者的收縮壓、舒張壓、升主動脈內(nèi)徑、心胸比均降低，而左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率均增加，且血液透析+血液灌流組患者血清中腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、白細(xì)胞介素-6、高敏C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽水平較治療前顯著降低，提示血液透析+血液灌流治療能有效清除部分中大分子毒素及炎癥因子，降低RH患者血壓并改善左心室結(jié)構(gòu)和功能。多項(xiàng)研究表明，與常規(guī)血液透析治療相比，血液透析+血液灌流治療能有效清除尿毒癥RH患者體內(nèi)甲狀旁腺激素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、醛固酮、腎素等中大分子物質(zhì)，降低患者血壓，減少用藥數(shù)量并有助于改善患者皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)疼痛、不寧腿綜合征、尿毒癥腦病等并發(fā)癥的癥狀[10-13]。

2.1.2聯(lián)合HDF HDF是在血液透析的基礎(chǔ)上，應(yīng)用高通透性的透析濾過膜，以對流方式清除血液中的中大分子毒素，對小分子物質(zhì)的清除效率與常規(guī)血液透析相似，為一種高效的透析模式。HDF能有效清除瘦素、細(xì)胞因子、晚期糖基化終末產(chǎn)物等分子量>15 000的溶質(zhì)，降低心血管風(fēng)險，改善炎癥狀態(tài)，增加血流動力學(xué)穩(wěn)定性及控制液體超載等，提高透析患者的生活質(zhì)量[14]。趙婷等[15]研究表明，與單純血液透析相比，血液透析聯(lián)合HDF較能有效清除尿毒癥RH患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ、甲狀旁腺激素及血清β2微球蛋白水平，更大程度地改善患者血壓水平。部分研究表明，HDF在總體死亡率和心血管死亡率方面均優(yōu)于血液透析[16-17]，但其統(tǒng)一的生存優(yōu)勢尚有待進(jìn)一步研究[18]。此外，多種透析方式的聯(lián)合(如MHD+HDF+血液灌流)對于降低MHD合并RH患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮濃度、血壓水平及減少降壓藥物用量效果較MHD+HDF更好[5]。

2.1.3低鈉透析 降低透析液鈉濃度能夠降低MHD患者的口渴程度，減少透析間增重，降低血壓以及減少降壓藥的使用。選擇合理的透析液鈉離子濃度對維持機(jī)體的容量平衡和調(diào)節(jié)血壓節(jié)律至關(guān)重要。張立存[19]通過試驗(yàn)比較了鈉離子濃度分別為135 mmol/L組(20例)和138 mmol/L組(20例)的透析液對MHD合并RH患者的治療效果，結(jié)果顯示兩組治療后血壓達(dá)標(biāo)率分別為44.2%和20.4%[血壓≤140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為達(dá)標(biāo)]，低鈉透析可有效減輕尿毒癥患者的容量負(fù)荷，降低血壓。其他研究表明，與常規(guī)血液透析治療相比，低鈉透析(135 mmol/L)聯(lián)合HDF能夠有效清除終末期腎病合并RH患者血漿甲狀旁腺激素、β2微球蛋白、肌酐、尿素等毒素，降低血壓，并促進(jìn)血壓節(jié)律恢復(fù)，改善心功能及鈣磷代謝[20- 21]。

2.1.4強(qiáng)化透析 短時間每日透析和夜間透析的強(qiáng)化透析方式能顯著降低患者的血壓并減少抗高血壓藥物的使用[22]。夜間血液透析能更好地控制細(xì)胞外液量，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張，降低外周總阻力、血漿去甲腎上腺素水平，恢復(fù)心率變異性[23]。Tang等[24]報道1例應(yīng)用7種降壓藥，血壓仍維持在200～240/100～130 mmHg的血液透析患者，夜間血液透析治療3個月后收縮壓下降10～20 mmHg，6個月后，透析前血壓下降至140～160/90～100 mmHg，降壓藥物減少到4種，治療2年，血紅蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素等血液生化指標(biāo)均得到良好控制。一項(xiàng)薈萃分析報道顯示，夜間血液透析治療可有效降低血壓，減少高血壓藥物用量[25]。

2.2藥物治療 治療透析患者高血壓的藥物主要包括鈣通道阻滯劑(二氫吡啶類)、RAAS抑制劑和β受體阻滯劑，利尿劑作為一種降壓藥物，適用于尿量正?；蜉p度少尿患者，在終末期腎臟病患者中作用有限[22]。另外還需考慮血液透析對藥物的清除作用，在RAAS抑制劑類中，除福辛普利和曲多普利外，其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物均能被血液透析清除，而血管緊張素受體拮抗劑類藥物則不能被清除[26]。在β受體阻滯劑中，阿替洛爾和美托洛爾能被血液透析有效清除，而卡維地洛則不能被清除[27]。鈣通道阻滯劑類藥物均不能被血液透析清除[26]。能被透析清除的藥物，應(yīng)注意在透析后追加給藥。第4種降壓藥物的選擇應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)，采用個體化的治療原則，建議尋求療效疊加、不良反應(yīng)少、依從性高的多藥聯(lián)合治療方案[28]。

2.2.1地爾硫地爾硫?yàn)榉嵌溥拎ゎ愨}離子拮抗藥，對心臟作用較明顯，擴(kuò)張外周血管作用較弱，與二氫吡啶類鈣離子拮抗劑聯(lián)用具有協(xié)同作用，適用于RH的治療[29]。劉代華等[30]對65例服用硝苯地平控釋片或緩釋片的血液透析RH患者加用地爾硫片，結(jié)果顯示與加藥前比較，加藥后2和4周平均血壓均明顯下降，有效率分別為76.92%和92.31%。對于合并RH的老年血液透析患者，地爾硫聯(lián)合非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑也能有效降低血壓，且安全性較高[31]。但非二氫吡啶類鈣拮抗藥常見不良反應(yīng)包括抑制心臟收縮功能和傳導(dǎo)功能，Ⅱ度至Ⅲ度房室阻滯，心力衰竭患者禁用[32]，聯(lián)用β受體阻滯劑對竇房結(jié)功能和房室傳導(dǎo)有疊加的抑制作用[33]，需注意地爾硫與其他藥物的相互作用及禁忌證，定期監(jiān)測患者血壓及心率。

2.2.2螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯作為最早應(yīng)用的醛固酮受體拮抗劑，通過抑制RAAS減輕體內(nèi)容量負(fù)荷，抑制醛固酮逃逸，改善管壁僵硬度發(fā)揮降壓作用。一項(xiàng)為期12周的前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)顯示，接受透析及除利尿劑以外最佳劑量的3種降壓藥治療后仍出現(xiàn)高血壓的患者，引入螺內(nèi)酯治療后，平均清晨血壓與24 h動態(tài)血壓均較安慰劑組顯著降低，且未并發(fā)高鉀血癥[34]。螺內(nèi)酯作為RH治療的第4種藥物選擇較其他藥物的降壓優(yōu)勢和安全性也在試驗(yàn)中得到證實(shí)，可作為RH治療的4線最優(yōu)方案[35-36]。但在少尿或無尿的透析患者中，螺內(nèi)酯作用有限，此外，應(yīng)用時還需注意潛在的高血鉀風(fēng)險，聯(lián)合應(yīng)用陽離子交換樹脂可有效避免高鉀血的發(fā)生[37]。

2.2.3特拉唑嗪 鹽酸特拉唑嗪是一種不能被血液透析清除的α1受體阻滯劑，可選擇性阻斷α1受體，但對突觸前膜α2受體幾乎無阻斷作用，可擴(kuò)張小動脈和小靜脈血管，減小外周阻力，降低血壓，并能避免反射性心率增快，減少回心血量，改善患者心功能[38]，對RH患者治療安全有效[35]。葉貞發(fā)和賴心味[39]將92例MHD伴RH患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予足量纈沙坦、鹽酸貝那普利、苯磺酸左旋氨氯地平治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上加用特拉唑嗪，2個月后，研究組治療總有效率、血壓水平的改善程度均優(yōu)于對照組，而兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但應(yīng)用時需注意直立性低血壓。

2.2.4其他藥物 可用于MHD合并RH患者治療的藥物還有血管擴(kuò)張藥米諾地爾和腎素抑制藥阿利吉侖。米諾地爾為血管擴(kuò)張藥，作用于動脈平滑肌，促使ATP敏感性K+通道開放，引起小動脈舒張[40]。仲華等[41]試驗(yàn)研究了50例充分透析且具有殘余腎功能的MHD合并RH患者，發(fā)現(xiàn)在原有治療(透析方案：血液透析每周2次；HDF每周1次，每次4 h；使用3種以上降壓藥)基礎(chǔ)上加服小劑量米諾地爾(2.5～5.0 mg，每日2次)和強(qiáng)化超濾均能有效控制血壓，但前者可以更好地保留殘余腎功能。阿利吉侖可抑制RAAS并減少心房鈉尿肽的產(chǎn)生，對MHD合并RH的患者具有一定的降壓效果，但阿利吉侖能否改善MHD患者的心血管疾病預(yù)后尚不確定[42]。

2.3介入治療

2.3.1RDN 腎臟密集分布著傳出和傳入神經(jīng)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系。交感神經(jīng)活性在慢性腎臟病患者早期增強(qiáng)且隨著腎功能下降而逐漸升高。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)活化通過減少腎血流和腎小球?yàn)V過率，激活RAAS，促進(jìn)水鈉重吸收，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[43]。RDN能夠阻斷腎交感神經(jīng)，降低交感神經(jīng)興奮性，從而達(dá)到降壓效果。Scalise等[44]對24例長期血液透析伴RH的終末期腎臟病患者研究發(fā)現(xiàn)，其血壓在術(shù)后早期出現(xiàn)降低，幾個月后效果最顯著，并在1年的隨訪中保持降低水平。Ott等[45]對6例MHD伴高血壓和RH患者行RDN，術(shù)后6個月患者24 h血壓顯著降低，且無任何不良事件。溫輪明等[46]對27例RH患者行RDN，其中血液透析患者占26.0%，結(jié)果顯示已接受腎臟透析的慢性腎臟病5期患者術(shù)后3個月血壓水平較術(shù)前明顯下降，盡管其腎功能改善不明顯,但RDN的降壓效果在一定程度上可改善患者的部分癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

2.3.2其他手術(shù)方式 腎動脈栓塞術(shù)、腎上腺切除術(shù)、腎切除術(shù)和壓力感受器激活療法對于MHD合并RH的治療效果研究也有陽性結(jié)果。戴真煜等[47]回顧性分析12例行雙腎動脈栓塞術(shù)的尿毒癥MHD患者的臨床資料，在排除其他原因引起的高血壓、充分透析、臨床采用口服聯(lián)合靜脈滴注足量降壓藥物超過4種治療無效后，行雙腎動脈栓塞術(shù)，術(shù)后所有患者停用靜脈滴注降壓藥物，口服藥物逐步減至維持劑量，血壓明顯低于術(shù)前，術(shù)后1周內(nèi)檢測腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ水平較術(shù)前明顯降低，手術(shù)前后血肌酐和尿素氮水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Watanabe等[48]報道了1例腎上腺切除術(shù)用于治療血液透析伴RH患者原發(fā)性醛固酮增多癥的效果，術(shù)后其未受控制的高血壓完全緩解。Niculae等[49]報道1例腎動脈雙側(cè)硬化引起RH的血液透析患者，其對6種足量降壓藥物耐藥，最終以雙側(cè)腎切除作為治療方案，有效降低了該患者的血壓水平，并減少了降壓藥物使用的數(shù)量和劑量。Beige等[50]對6例伴RH的透析患者研究證實(shí)，壓力感受器激活療法是一種有效且耐受性良好的降壓方式。

腎切除術(shù)創(chuàng)傷大，風(fēng)險高，且多數(shù)透析患者已不適宜行手術(shù)治療，而腎動脈栓塞術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，可作為內(nèi)科治療無效且不適宜手術(shù)的MHD患者腎素依賴性RH的治療方法之一。RDN作為一種新興技術(shù)，對于無法耐受多種降壓藥物聯(lián)合治療且存在心血管高風(fēng)險的RH患者,在充分知情同意的基礎(chǔ)上可考慮應(yīng)用[28],但其治療RH的研究結(jié)果尚未統(tǒng)一[51-53]，缺乏長期隨訪結(jié)果，仍需進(jìn)一步研究。壓力感受器激活療法等器械降壓療法的安全性及有效性目前證據(jù)尚不充足，還需大量臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

3 小 結(jié)

MHD合并RH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度大，近年來研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整透析方案、多藥聯(lián)合、手術(shù)介入等治療方法對于MHD合并RH患者均有一定降壓效果。透析方案的調(diào)整對于MHD合并RH的治療效果顯著。藥物治療成本低，臨床應(yīng)用度高，應(yīng)加大對藥物聯(lián)合降壓方案的探索，根據(jù)患者的特點(diǎn)和耐受性及透析治療的特殊性與藥物之間的相互作用，明確各類藥物的適應(yīng)證和禁忌證，選擇合理的降壓藥物，制訂個體化的治療方案。部分RH可考慮行手術(shù)介入治療，手術(shù)方法較多，其臨床有效性與安全性尚有爭議。總之，實(shí)現(xiàn)對MHD患者RH的控制至關(guān)重要，繼續(xù)開展多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)確評估各治療方法，尋求更為安全有效的降壓措施仍是未來的研究方向。