陳薇 楊克萍 李潔穎 葛美

多巴反應(yīng)性肌張力障礙（dopa-responsive dystonia，DRD）又稱伴顯著晝間波動的遺傳性肌張力障礙（hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD），好發(fā)于兒童及青少年，是一種以肌張力障礙或步態(tài)異常為首發(fā)癥狀的少見的遺傳性疾病[1]。其主要的致病基因為編碼三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1（guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH 1）的 GCH1基因，少數(shù)患者為編碼酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的TH基因和編碼墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase，SPR）的 SPR 基因[2]。目前國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的GCH1基因突變有257種（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=GCH1），己發(fā)現(xiàn)基因編碼區(qū)的多種突變，包括錯義突變、無義突變、剪切點突變、缺失和插入突變，最常見的基因突變位點為14q22.1-q22.2[3]。我們報告1例散發(fā)病例，該病例為GCH1基因變異所致，其基因位點既往曾有報告，但其突變形式為新型突變。

1 臨床資料

1.1 病例資料患者，女，7歲，體質(zhì)量23 kg。因“步態(tài)、姿勢異常1年余，加重伴肢體抖動半年”于2019年3月12日就診于貴陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。1年多前患者反復(fù)于行走過程中跌倒，表現(xiàn)為行走時雙下肢不靈活、邁步困難、膝關(guān)節(jié)僵硬及屈曲費力，無明顯擺臂，左側(cè)重，晨起時癥狀較輕，午后及活動后加重。病情逐漸發(fā)展，行走成“內(nèi)八字”樣，步行數(shù)百米即感疲乏無力。半年前患者出現(xiàn)四肢不自主抖動，靜止或活動時均可見，無飲水嗆咳、吞咽困難、言語不利，無肌肉萎縮、肌力下降，無嗅覺減退、多汗、便秘、幻覺、妄想、睡眠倒置、快動眼睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。曾就診于多家醫(yī)院，行串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測、尿有機酸氣相質(zhì)普、頭顱MRI無顯著異常。既往體健。否認(rèn)服用氟桂利嗪、吩噻嗪、利血平、曲美他嗪等藥物。個人史：患者為足月剖腹產(chǎn)，否認(rèn)產(chǎn)時缺氧等。在校學(xué)習(xí)成績中上。家族史：否認(rèn)家族成員近親婚配，否認(rèn)存在相似癥狀家族成員。查體：神志清楚，言語流利，臥立位血壓正常。裂隙燈下未見角膜K-F環(huán)，顱神經(jīng)（-）。頸部及右上肢肌張力增高；無肌肉萎縮，四肢肌力5級。共濟(jì)：雙側(cè)握拳、對指、足拍打、踏步均緩慢，指鼻試驗、跟-膝-脛試驗不穩(wěn)，閉目難立征（-）。直線行走不能，后拉試驗陰性。雙上肢姿勢性震顫，行走時呈“交叉樣”，脊柱向左傾斜，左足內(nèi)翻畸形，雙上肢行走不擺臂，感覺系統(tǒng)（-），腱反射（++）。輔助檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血、傳染性疾病、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能、血沉、風(fēng)濕四項、心電圖等未見異常。

患者存在震顫、肌張力增高及行動遲緩，根據(jù)英國腦庫帕金森?。≒arkinson disease，PD）診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，對患者進(jìn)行了；統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）評估、精神狀態(tài)檢查、嗅覺功能檢測等。UPDRS第Ⅲ部分評分，選取多芭絲肼（62.5 mg），基線評分31分，1 h及2 h評分均為 21分，最大改善率為32.3%，但藥物療效持續(xù)2 d。阿根廷嗅覺減退評定量表（the Argentina hyposmia rating scale，AHRS）24 分（正常為＞22分）；快動眼睡眠行為障礙量表-中國香港版（rapid-eye-movement sleep behavior dsorder questionnaire HongKong，RBDQ-HK）0分（正常為＜19分）；簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）28 分（正常為＞24分）；蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）16 分（正常為＞19 分），由于患者為小學(xué)一年級學(xué)生，加做兒童韋氏智力量表評分為100分，提示智力正常；焦慮、抑郁量表無異常。

1.2 基因檢測與患者家屬溝通病情，其父母同意及簽署知情同意書后，首先對先證者進(jìn)行高通量測序，鑒定出的致病基因突變位點再通過Sanger測序在患者及其他家系成員中進(jìn)行驗證。除先證者外，該家系中共有3人進(jìn)行了Sanger測序驗證，包括先證者的父母、姐姐。具體過程概述如下：抽取外周靜脈血4 mL，采用北京邁基諾基因科技股份有限公司設(shè)計的帕金森和運動障礙相關(guān)基因包（包括目前已知的PD和運動障礙疾病的521個致病基因）重復(fù)擴增序列檢測。采用Illumina HiSeq 2000測序儀（美國Illumina公司）進(jìn)行測序。Illumina配套軟件進(jìn)行基本處理和堿基信息讀取，再通過序列比對和變異檢測確定核苷酸變異信息。結(jié)果如圖1及圖2所示。

圖1 患者家系

圖2 患者GCH1基因檢測結(jié)果 存在c.526-527insAGGAAA的雜合突變。

1.3 診斷與治療通過患者的臨床表現(xiàn)、查體以及基因檢測結(jié)果，最終明確診斷為多巴反應(yīng)性肌張力障礙。治療上予31.25 mg多巴絲肼片早晚餐前1 h服用，1個月后減量為31.25 mg早餐前口服?；颊卟∏榭煽?，行走時無明顯步態(tài)異常，無明顯膝關(guān)節(jié)僵硬感及行走不靈活，步行上千米未訴不適。服藥后未出現(xiàn)異動、開關(guān)機及劑末現(xiàn)象等。

2 討論

本例患者臨床表現(xiàn)存在姿勢及動作異常及震顫，故該患者合并肌張力障礙及帕金森綜合征的典型特點，最常見的疾病多巴反應(yīng)性肌張力障礙（如DYT5a/GCH1突變、DYT5b/TH缺失）和青年型帕金森?。ㄓ捎赑ARKIN、PINK1或DJ-1基因突變所致）[5]。通過基因檢測我們得到，該患者存在GCH1基因c.526527insAGGAAA的雜合突變。該位點在1998年被首次報道過，但其突變形式為錯義突變，表現(xiàn)為176殘基上發(fā)生G～C顛換，從而導(dǎo)致絲氨酸-蘇氨酸的變化[6]。本例患者為插入突變，該基因突變是否具有致病性有待進(jìn)一步驗證。GCH1基因編碼三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶，四氧生物蝶呤（tetraoxybiopterin，BH4）是酪氨酸合成多巴胺過程中的必需輔助因子，而三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶為合成途徑的主要限速酶[7]。GCH1基因突變直接導(dǎo)致三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶功能改變，進(jìn)而致使多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)異常進(jìn)而出現(xiàn)肌張力障礙[8]。

GCH1基因是DRD最常見的致病基因。DRD按照遺傳方式的不同，可分為：①常染色體顯性遺傳（AD），②常染色體隱性遺傳（AR）。大部分DRD是常染色體顯性遺傳DRD（AD-DRD），外顯率較低，不同家系之間的差異極大[9-10]。DRD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，約75%的患者于兒童期起病，通?；颊咭跃衷钚曰蚬?jié)段性下肢先發(fā)病，主要表現(xiàn)為行走困難，并有日間波動現(xiàn)象。

GCH1變異會出現(xiàn)很多臨床表型，2018年HIROYO等[18]研究了268例PD患者（119例家族性PD和149例散發(fā)性PD）和26例DRD患者（13例家族性DRD和13個零星DRD）的基因組學(xué)和放射性同位素成像，其研究發(fā)現(xiàn)，GCH1基因變異患者共15例，其中DRD明顯多于PD，且DRD發(fā)病年齡更早，對左旋多巴治療反應(yīng)均良好，兒童期患有肌張力障礙的GCH1突變攜帶者可能會在以后的生活中免受多巴胺能變性的影響。在兒童時期開始左旋多巴治療可能會預(yù)防隨后的黑紋狀體變性，但不會延緩病程。也有研究表明，部分患者在接受左旋多巴治療后仍然可能出現(xiàn)運動障礙，有一項納入20例患者的研究表明，運動障礙的發(fā)生與左旋多巴的劑量成正相關(guān)，該研究還顯示接受治療的 DRD患者平均病程（28.9±14.8）年[19]。此外，運動癥狀的波動表現(xiàn)和/或明顯運動障礙的出現(xiàn)，提示醫(yī)生應(yīng)對患者的DRD診斷再次進(jìn)行審查，并需考慮其早發(fā)性PD的可能，治療方案也要靈活機變[20]。

綜上所述，臨床表現(xiàn)為肌張力障礙的疾病多種多樣，遺傳學(xué)檢測可利于早期明確診斷。無家族史但發(fā)病年齡早的肌張力障礙患者仍需考慮DRD可能。GCH1變異所致臨床表型十分廣泛，需長期隨訪觀察。但對于GCH1基因突變的患者來說，不同表型對左旋多巴均有不錯反應(yīng)。